Fas II Lenvatinib och Pembrolizumab vid endokrin resistent bröstcancer med letrozol (LaPemERLA)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 21 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke, med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller lokalt avancerat bröstkarcinom som inte kan behandlas med kurativ avsikt, kommer att inkluderas i denna studie.

2. Sjukdomsprogression efter behandling med minst 1 rad palliativ endokrin behandling i metastaserande miljö.

   1. Det finns ingen gräns för antalet rader av tidigare palliativ endokrin behandling.
   2. Tidigare riktad terapi i lokalt avancerad (återkommande eller progredierad) eller metastaserande miljö, såsom CDK4/6-hämmare, mTOR-hämmare, PI3K-hämmare, är tillåten utan begränsning av antalet rader av riktad terapi (tidigare lenvatinib är inte tillåtet).

   3. Maximalt 1 rad palliativ kemoterapi är tillåten.

      • En kemoterapilinje vid avancerad sjukdom är en eller flera anticancerkurer som innehåller minst 1 cytotoxiskt kemoterapimedel och som avbröts på grund av progression. Om en cytotoxisk kemoterapiregim avbröts av en annan anledning än sjukdomsprogression räknas inte denna regim som en "tidigare kemoterapilinje".
      • Antikropp-läkemedelskonjugat kommer att betraktas som cytotoxisk kemoterapi vid bedömningen av behandlingslinjerna.
3. ER-positiv och/eller PgR-positiv bröstcancer (baserat på senaste tumörbiopsi eller arkiverade tumörprov) enligt riktlinjer från American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), lokalt bedömd och definierad som minst 1 % av tumörceller färgades positiva.

4. HER2-negativ tumör bedömd lokalt och definierad som att uppfylla ett av följande uppsättningar kriterier:

   • HER2 IHC-poäng på 0 eller 1+
   • HER2 IHC-poäng på 2+ åtföljt av ett negativt fluorescens-, kromogent eller silver in situ-hybridiseringstest som indikerar frånvaron av HER2-genamplifiering
   • HER2/CEP17-förhållande < 2,0 baserat på den senaste tumörbiopsi (eller arkiverat tumörprov).

5. För kvinnor: postmenopausal eller premenopausal/perimenopausal status, definierad enligt följande: Postmenopausal, enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:

   • Ålder ≥ 60 år
   • Ålder < 60 år och ≥ 12 månader av amenorré plus follikelstimulerande hormon (FSH) och plasmaöstradiolnivåer inom postmenopausalt område genom lokal laboratoriebedömning, i frånvaro av p-piller, hormonersättningsterapi eller gonadotropinfrisättande hormonagonist eller antagonist
   • Dokumenterad bilateral ooforektomi (≥14 dagar före första behandlingen på dag 1 av cykel 1 och återhämtning från operation till baslinje) Premenopausal eller perimenopausal, definierad som att den inte uppfyller kriterierna för postmenopausal och villig att genomgå och bibehålla behandling med godkänd LHRH-agonistbehandling Under studiebehandlingens varaktighet kan LHRH-agonistbehandling påbörjas 14-28 dagar före påbörjad behandling med letrozol och fortsätta 4 veckor.
   • För män: villiga att genomgå och bibehålla behandling med godkänd LHRH-agonistterapi under studiebehandlingens varaktighet; Behandling med LHRH-agonist kan initieras 14-28 dagar före påbörjad behandling med letrozol och fortsätta 4 veckor.

6. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   a. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i protokollet ELLER b. En WOCBP som går med på att följa preventivmedelsanvisningarna i protokollet under behandlingsperioden och i minst 120 dagar (motsvarande tid som behövs för att eliminera pembrolizumab och/eller någon aktiv komparator/kombination) plus 30 dagar (en menstruationscykel) efter den sista dosen av studiebehandling.

7. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar, motsvarande tid som behövs för att eliminera pembrolizumab plus ytterligare 90 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under den här perioden.
8. Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen.
9. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

10. Tillgänglighet för tumörprov:

    • Patienten bör ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi och vara en kandidat för tumörbiopsi enligt den behandlande institutionens riktlinjer. Patienten måste vara villig att genomgå en ny tumörbiopsi vid screening. Skelettmetastaser är inte acceptabla.
    • Ett representativt tumörprov erhållet efter progression av patientens senaste endokrina terapi måste lämnas in
    • I händelse av att ett postprogressionsprov inte är tillgängligt och en ny biopsi inte kan erhållas, kan inskrivning övervägas efter dokumenterad diskussion med huvudutredaren och studieteamet för dispens.
11. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
12. Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
13. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP ≤150/90 mmHg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före cykel 1 Dag -14.
14. Ha adekvata organ- och hematologiska funktioner enligt definitionen i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och första dos av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Har tidigare fått lenvatinib.
4. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor (eller 5 gånger halveringstiden, beroende på vilket som är kortast) före tilldelning. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad ≤2 som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade.
5. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från större operationer innan behandlingen påbörjas.
6. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
7. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåten.
8. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
9. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
11. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
12. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab, lenvatinib, letrozol och/eller något av dess hjälpämnen.
13. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten. Patienter med T3, fritt T3 eller fritt T4-avvikelser vid screening som är asymtomatiska kan vara berättigade, men kommer att behöva övervakas noggrant med korrigering av avvikelser enligt klinisk indikation.
14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
15. Försökspersoner som har >1+ proteinuri vid urinanalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥1 g/24-timmar kommer inte att vara berättigade.
16. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av Lenvatinib.
17. New York Heart Association kongestiv hjärtsvikt av grad II eller högre, instabil angina, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller allvarliga hjärtarytmier associerad med betydande kardiovaskulär försämring under de senaste 6 månaderna.
18. Förlängning av QTc-intervall till >480 msek.
19. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
20. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur
21. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
22. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
23. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
24. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
25. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
26. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
27. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.