Vaiheen II lenvatinibi ja pembrolitsumabi endokriinisen resistentin rintasyövän hoidossa letrotsolin kanssa (LaPemERLA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan mies/nainen, jotka ovat vähintään 21-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen tai paikallisesti edenneen rintasyövän diagnoosi, jota ei voida hoitaa parantavasti.

2. Sairauden eteneminen vähintään 1 palliatiivisen endokriinisen hoitolinjan hoidon jälkeen metastaattisissa olosuhteissa.

   1. Aikaisemman palliatiivisen endokriinisen hoidon rivien lukumäärää ei ole rajoitettu.
   2. Aiempi kohdennettu hoito paikallisesti edenneessä (toistuvassa tai etenevässä) tai metastaattisessa ympäristössä, kuten CDK4/6-estäjät, mTOR-estäjät, PI3K-estäjät, on sallittu ilman rajoituksia kohdennettujen hoitolinjojen lukumäärään (aiempi lenvatinibi ei ole sallittu).

   3. Enintään yksi palliatiivisen kemoterapian rivi on sallittu.

      • Pitkälle edenneen taudin kemoterapiasarja on syövän vastainen hoito-ohjelma, joka sisältää vähintään yhden sytotoksisen kemoterapia-aineen ja joka lopetettiin etenemisen vuoksi. Jos sytotoksinen kemoterapia-ohjelma keskeytettiin muusta syystä kuin taudin etenemisen vuoksi, tätä hoito-ohjelmaa ei lasketa "aiemmin kemoterapiaksi".
      • Vasta-aine-lääkekonjugaattia pidetään sytotoksisena kemoterapiana hoitolinjojen arvioinnissa.
3. ER-positiivinen ja/tai PgR-positiivinen rintasyöpä (perustuu viimeisimpään kasvainbiopsiaan tai arkistoituun kasvainnäytteeseen) American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) -ohjeiden mukaisesti, arvioituna paikallisesti ja määriteltynä vähintään 1 %:ksi kasvainsolut värjäytyivät positiivisiksi.

4. HER2-negatiivinen kasvain arvioitu paikallisesti ja määritelty täyttämään jokin seuraavista kriteereistä:

   • HER2 IHC -pistemäärä 0 tai 1+
   • HER2 IHC -pistemäärä 2+, johon liittyy negatiivinen fluoresenssi-, kromogeeninen tai hopea in situ -hybridisaatiotesti, joka osoittaa HER2-geenin monistumisen puuttumisen
   • HER2/CEP17-suhde < 2,0 viimeisimmän kasvainbiopsian (tai arkistoidun kasvainnäytteen) perusteella.

5. Naiset: postmenopausaalinen tai premenopausaalinen/perimenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: Postmenopausaalinen, määriteltynä vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

   • Ikä ≥ 60 vuotta
   • Ikä < 60 vuotta ja ≥ 12 kuukautta kuukautisia sekä follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisilla alueilla paikallisen laboratorioarvioinnin perusteella, ilman oraalisia ehkäisypillereitä, hormonikorvaushoitoa tai gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistia tai antagonistia
   • Dokumentoitu molemminpuolinen munanpoisto (≥ 14 päivää ennen ensimmäistä hoitoa syklin 1 päivänä ja toipuminen leikkauksesta lähtötasoon) Premenopausaalinen tai perimenopausaalinen, joka ei täytä postmenopausaalisen hoidon kriteerejä, ja halukas käymään läpi ja jatkamaan hoitoa hyväksytyllä LHRH-agonistihoidolla Tutkimushoidon ajan LHRH-agonistihoito voidaan aloittaa 14-28 päivää ennen letrotsolihoidon aloittamista ja jatkaa 4 viikon välein.
   • Miehet: halukas käymään läpi ja ylläpitämään hoitoa hyväksytyllä LHRH-agonistihoidolla tutkimushoidon ajan; LHRH-agonistihoito voidaan aloittaa 14-28 päivää ennen letrotsolihoidon aloittamista ja jatkaa 4 viikon välein.

6. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   a. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) protokollan määritelmän mukaisesti TAI b. WOCBP, joka suostuu noudattamaan protokollan mukaisia ​​ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan pembrolitsumabin ja/tai minkä tahansa aktiivisen vertailuaineen/yhdistelmän eliminoimiseen) plus 30 päivää (kuukautiskierto) viimeisen annoksen jälkeen opintohoidosta.

7. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 120 päivän ajan, mikä vastaa pembrolitsumabin eliminoitumiseen tarvittavaa aikaa sekä 90 lisäpäivää (spermatogeneesisykli) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä Tämä jakso.
8. Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
9. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.

10. Kasvainnäytteen saatavuus:

    • Potilaalla tulee olla sairauskohta, johon voidaan tehdä biopsia, ja hänen tulee olla ehdokas kasvainbiopsiaan hoitavan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Potilaan on oltava valmis ottamaan uusi kasvainbiopsia seulonnan yhteydessä. Luumetastaasit eivät ole hyväksyttäviä.
    • Edustava kasvainnäyte, joka on otettu etenemisen jälkeen potilaiden viimeisimmästä endokriinisestä hoidosta, on toimitettava
    • Jos etenemisen jälkeistä näytettä ei ole saatavilla eikä uutta biopsiaa voida ottaa, tutkimukseen osallistumista voidaan harkita sen jälkeen, kun päätutkijan ja tutkimusryhmän kanssa on keskusteltu dokumentoidusta poikkeuksesta.
11. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
12. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
13. Riittävästi hallittu verenpaine (BP) verenpainetta alentavilla lääkkeillä tai ilman, määriteltynä verenpaineeksi ≤150/90 mmHg seulonnassa ja ei muutosta verenpainelääkkeissä 1 viikon sisällä ennen sykliä 1 Päivä -14.
14. Sinulla on riittävät elimet ja hematologiset toiminnot protokollan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

   Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. On saanut aiemmin lenvatinibia.
4. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä (tai viisinkertainen puoliintumisaika, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen jakoa. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤2 ja jotka vaativat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa, voivat olla kelvollisia.
5. Potilaiden on oltava toipuneet riittävästi kaikista toksisuudesta ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
6. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
7. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
8. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
9. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
11. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
12. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille, lenvatinibille, letrotsolille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
13. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu. Koehenkilöt, joilla on T3-, vapaa T3- tai vapaa T4-poikkeavuuksia seulonnassa ja jotka ovat oireettomia, voivat olla kelvollisia, mutta heitä on seurattava tarkasti poikkeavuuksien korjaamiseksi kliinisen aiheen mukaisesti.
14. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
15. Potilailta, joilla on >1+ proteinuria virtsan analyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiini on ≥1 g/24 tuntia, eivät kelpaa.
16. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
17. New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai vakava sydämen rytmihäiriö, johon liittyy merkittävä sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana.
18. QTc-ajan pidentyminen > 480 ms.
19. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
20. Vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
21. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
22. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ). Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
23. Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
24. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
25. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
26. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
27. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.