Fase II Lenvatinib en Pembrolizumab bij hormoonresistente borstkanker met letrozol (LaPemERLA)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 21 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd of lokaal gevorderd borstcarcinoom dat niet vatbaar is voor behandeling met curatieve bedoelingen, zullen worden opgenomen in deze studie.

2. Ziekteprogressie na behandeling met ten minste 1 lijn palliatieve endocriene therapie in de gemetastaseerde setting.

   1. Er is geen limiet aan het aantal lijnen van eerdere palliatieve endocriene therapie.
   2. Eerdere gerichte therapie in de lokaal gevorderde (terugkerende of progressieve) of gemetastaseerde setting, zoals CDK4/6-remmers, mTOR-remmers, PI3K-remmers, is toegestaan ​​zonder beperking van het aantal lijnen van gerichte therapie (eerdere lenvatinib is niet toegestaan).

   3. Maximaal 1 lijn palliatieve chemotherapie is toegestaan.

      • Een chemotherapielijn bij gevorderde ziekte is (een) antikankerregime(s) dat ten minste 1 cytotoxisch chemotherapiemiddel bevat en werd stopgezet wegens progressie. Als een cytotoxisch chemotherapieregime werd stopgezet om een ​​andere reden dan ziekteprogressie, dan telt dit regime niet als een "eerdere lijn van chemotherapie".
      • Antilichaam-geneesmiddelconjugaat zal worden beschouwd als cytotoxische chemotherapie bij de beoordeling van de behandelingslijnen.
3. ER-positieve en/of PgR-positieve borstkanker (gebaseerd op de meest recente tumorbiopsie of gearchiveerd tumorspecimen) volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), lokaal beoordeeld en gedefinieerd als ten minste 1% van de tumorcellen kleurden positief.

4. HER2-negatieve tumor lokaal beoordeeld en gedefinieerd als voldoend aan een van de volgende reeksen criteria:

   • HER2 IHC-score van 0 of 1+
   • HER2 IHC-score van 2+ vergezeld van een negatieve fluorescentie-, chromogene of zilver-in-situ-hybridisatietest die de afwezigheid van HER2-genamplificatie aangeeft
   • HER2/CEP17-ratio van < 2,0 op basis van de meest recente tumorbiopsie (of gearchiveerd tumormonster).

5. Voor vrouwen: postmenopauzale of premenopauzale/perimenopauzale status, als volgt gedefinieerd: Postmenopauzaal, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

   • Leeftijd ≥ 60 jaar
   • Leeftijd < 60 jaar en ≥ 12 maanden met amenorroe plus follikelstimulerend hormoon (FSH) en plasma-oestradiolspiegels binnen postmenopauzaal bereik door lokale laboratoriumbeoordeling, bij afwezigheid van orale anticonceptiepillen, hormoonsubstitutietherapie of gonadotropine-releasing hormoonagonist of -antagonist
   • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie (≥14 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling op dag 1 van cyclus 1 en herstel van de operatie tot baseline) Premenopauzaal of perimenopauzaal, gedefinieerd als niet voldoen aan de criteria voor postmenopauzaal, en bereid zijn om een ​​behandeling met goedgekeurde LHRH-agonisttherapie te ondergaan en voort te zetten voor de duur van de studiebehandeling kan de behandeling met LHRH-agonisten 14-28 dagen voorafgaand aan de start van letrozol worden gestart en 4-wekelijks worden voortgezet.
   • Voor mannen: bereid om behandeling met goedgekeurde LHRH-agonisttherapie te ondergaan en te behouden voor de duur van de studiebehandeling; De behandeling met LHRH-agonisten kan 14-28 dagen voorafgaand aan de start van letrozol worden gestart en kan 4-wekelijks worden voortgezet.

6. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   A. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in protocol OF b. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in het protocol te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om pembrolizumab en/of een actieve comparator/combinatie te elimineren) plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van studiebehandeling.

7. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om pembrolizumab te elimineren plus nog eens 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.
8. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
9. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

10. Beschikbaarheid van tumormonster:

    • De patiënt moet een plaats van de ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en in aanmerking komen voor een tumorbiopsie volgens de richtlijnen van de behandelende instelling. Patiënt moet bereid zijn om bij screening een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan. Botmetastasen zijn niet acceptabel.
    • Er moet een representatief tumormonster worden overlegd dat is verkregen na progressie op de meest recente endocriene therapie van de patiënt
    • In het geval dat er geen post-progressiemonster beschikbaar is en er geen nieuwe biopsie kan worden verkregen, kan inschrijving worden overwogen na gedocumenteerd overleg met de hoofdonderzoeker en het onderzoeksteam voor vrijstelling.
11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
12. Levensverwachting van meer dan 12 weken.
13. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP ≤150/90 mmHg bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan Cyclus 1 Dag -14.
14. Voldoende orgaan- en hematologische functies hebben zoals gedefinieerd in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.

2. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Heeft eerder lenvatinib gekregen.
4. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken (of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat het kortst is) voorafgaand aan de toewijzing. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking.
5. Proefpersonen moeten voldoende zijn hersteld van eventuele toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat met de therapie wordt begonnen.
6. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
7. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
11. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
12. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab, lenvatinib, letrozol en/of een van de hulpstoffen.
13. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Proefpersonen met T3-, vrije T3- of vrije T4-afwijkingen bij screening die asymptomatisch zijn, kunnen in aanmerking komen, maar moeten nauwlettend worden gevolgd met correctie van afwijkingen zoals klinisch geïndiceerd.
14. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
15. Personen met >1+ proteïnurie bij urineonderzoek ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
16. Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of enige andere aandoening die de absorptie van Lenvatinib kan beïnvloeden.
17. Congestief hartfalen van de New York Heart Association van graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden.
18. Verlenging van het QTc-interval tot >480 msec.
19. Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk
21. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
22. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
23. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
24. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
25. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
26. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
27. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.