Fase II Lenvatinib og Pembrolizumab i endokrin resistent brystkreft med Letrozol (LaPemERLA)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 21 år på dagen for undertegning av informert samtykke, med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller lokalt avansert brystkarsinom som ikke kan behandles med kurativ hensikt, vil bli registrert i denne studien.

2. Sykdomsprogresjon etter behandling med minst 1 linje med palliativ endokrin terapi i metastatisk setting.

   1. Det er ingen grense for antall linjer med tidligere palliativ endokrin behandling.
   2. Tidligere målrettet terapi i lokalt avansert (tilbakevendende eller progredierende) eller metastatisk setting, slik som CDK4/6-hemmere, mTOR-hemmere, PI3K-hemmere, er tillatt uten begrensning på antall linjer med målrettet terapi (tidligere lenvatinib er ikke tillatt).

   3. Maksimalt 1 linje med palliativ kjemoterapi er tillatt.

      • En kjemoterapilinje ved avansert sykdom er en(e) antikreftregime(r) som inneholder minst 1 cytotoksisk kjemoterapimiddel og ble seponert på grunn av progresjon. Hvis et cytotoksisk kjemoterapiregime ble avbrutt av en annen grunn enn sykdomsprogresjon, teller ikke dette regimet som en "tidligere linje med kjemoterapi".
      • Antistoff-legemiddelkonjugat vil bli vurdert som cytotoksisk kjemoterapi i vurderingen av behandlingslinjene.
3. ER-positiv og/eller PgR-positiv brystkreft (basert på siste tumorbiopsi eller arkivert tumorprøve) i henhold til retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), vurdert lokalt og definert som minst 1 % av tumorceller ble farget positive.

4. HER2-negativ svulst vurdert lokalt og definert som oppfyller ett av følgende sett med kriterier:

   • HER2 IHC-score på 0 eller 1+
   • HER2 IHC-score på 2+ ledsaget av en negativ fluorescens-, kromogen- eller sølv in situ hybridiseringstest som indikerer fravær av HER2-genamplifikasjon
   • HER2/CEP17-forhold på < 2,0 basert på den siste tumorbiopsien (eller arkivert tumorprøve).

5. For kvinner: postmenopausal eller premenopausal/perimenopausal status, definert som følger: Postmenopausal, som definert av minst ett av følgende kriterier:

   • Alder ≥ 60 år
   • Alder < 60 år og ≥ 12 måneder med amenoré pluss follikkelstimulerende hormon (FSH) og plasmaøstradiolnivåer innenfor postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering, i fravær av p-piller, hormonerstatningsterapi eller gonadotropinfrigjørende hormonagonist eller antagonist
   • Dokumentert bilateral ooforektomi (≥14 dager før første behandling på dag 1 av syklus 1 og restitusjon fra operasjon til baseline) Premenopausal eller perimenopausal, definert som ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal, og villig til å gjennomgå og opprettholde behandling med godkjent LHRH-agonistbehandling for varigheten av studiebehandlingen kan LHRH-agonistbehandling startes 14-28 dager før oppstart av letrozol, og fortsettes 4 uker.
   • For menn: villige til å gjennomgå og opprettholde behandling med godkjent LHRH-agonistbehandling under studiebehandlingens varighet; LHRH-agonistbehandling kan startes 14-28 dager før oppstart av letrozol, og fortsettes 4 uker.

6. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   en. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i protokoll ELLER b. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere pembrolizumab og/eller aktiv komparator/kombinasjon) pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) etter siste dose av studiebehandling.

7. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager, tilsvarende tid som trengs for å eliminere pembrolizumab pluss ytterligere 90 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd under denne perioden.
8. Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket.
9. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

10. Tilgjengelighet av tumorprøve:

    • Pasienten bør ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi, og være en kandidat for tumorbiopsi i henhold til behandlingsinstitusjonens retningslinjer. Pasienten må være villig til å gjennomgå en ny tumorbiopsi ved screening. Benmetastaser er ikke akseptable.
    • En representativ tumorprøve oppnådd etter progresjon på pasientens siste endokrine behandling må sendes inn
    • I tilfelle en postprogresjonsprøve ikke er tilgjengelig og en ny biopsi ikke kan oppnås, kan påmelding vurderes etter dokumentert diskusjon med hovedetterforsker og studieteamet for dispensasjon.
11. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
12. Forventet levealder på mer enn 12 uker.
13. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤150/90 mmHg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1 Dag -14.
14. Ha tilstrekkelige organ- og hematologiske funksjoner som definert i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Har tidligere fått lenvatinib.
4. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker (eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er kortest) før tildeling. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger grad ≤2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert.
5. Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart.
6. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
7. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
8. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
9. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
10. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
11. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
12. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab, lenvatinib, letrozol og/eller noen av dets hjelpestoffer.
13. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt. Pasienter med T3, fri T3 eller fri T4 abnormiteter ved screening som er asymptomatiske kan være kvalifisert, men må overvåkes nøye med korrigering av abnormiteter som klinisk indisert.
14. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
15. Personer som har >1+ proteinuri på urinalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥1 g/24-timer vil ikke være kvalifisert.
16. Gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av Lenvatinib.
17. New York Heart Association kongestiv hjertesvikt av grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, eller alvorlig hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse i løpet av de siste 6 månedene.
18. Forlengelse av QTc-intervall til >480 msek.
19. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
20. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
21. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
22. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
23. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
24. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
25. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
26. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
27. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.