Lenvatinib a pembrolizumab fáze II u endokrinně rezistentního karcinomu prsu s letrozolem (LaPemERLA)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 21 let, s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou metastazujícího nebo lokálně pokročilého karcinomu prsu, který není vhodný pro léčbu s kurativním záměrem.

2. Progrese onemocnění po léčbě alespoň 1 linií paliativní endokrinní terapie u metastatického onemocnění.

   1. Počet linií předchozí paliativní endokrinní terapie není omezen.
   2. Předchozí cílená léčba u lokálně pokročilého (recidivujícího nebo progredujícího) nebo metastatického stavu, jako jsou inhibitory CDK4/6, inhibitory mTOR, inhibitory PI3K, je povolena bez omezení počtu linií cílené terapie (předchozí podávání lenvatinibu není povoleno).

   3. Je povolena maximálně 1 řada paliativní chemoterapie.

      • Chemoterapeutická linie u pokročilého onemocnění je protirakovinný režim(y), který obsahuje alespoň 1 cytotoxickou chemoterapeutickou látku a byl přerušen kvůli progresi. Pokud byl režim cytotoxické chemoterapie přerušen z jiného důvodu, než je progrese onemocnění, pak se tento režim nepočítá jako „předchozí linie chemoterapie“.
      • Konjugát protilátka-lék bude považován za cytotoxickou chemoterapii při hodnocení linií léčby.
3. ER pozitivní a/nebo PgR pozitivní karcinom prsu (na základě nejnovější biopsie nádoru nebo archivovaného nádorového vzorku) podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie/College of American Pathologists (ASCO/CAP), hodnoceno lokálně a definováno jako nejméně 1 % nádorové buňky se barvily pozitivně.

4. HER2-negativní tumor hodnocený lokálně a definovaný jako splňující jedno z následujících souborů kritérií:

   • HER2 IHC skóre 0 nebo 1+
   • HER2 IHC skóre 2+ doprovázené negativním fluorescenčním, chromogenním nebo stříbrným in situ hybridizačním testem indikujícím nepřítomnost amplifikace genu HER2
   • poměr HER2/CEP17 < 2,0 na základě nejnovější biopsie nádoru (nebo archivovaného vzorku nádoru).

5. Pro ženy: postmenopauzální nebo premenopauzální/perimenopauzální stav, definovaný následovně: Postmenopauzální, jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Věk ≥ 60 let
   • Věk < 60 let a ≥ 12 měsíců amenorea plus folikuly stimulující hormon (FSH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí na základě lokálního laboratorního posouzení, bez přítomnosti perorálních antikoncepčních pilulek, hormonální substituční terapie nebo agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropiny
   • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie (≥14 dní před první léčbou v den 1 cyklu 1 a zotavení z operace na výchozí stav) Premenopauzální nebo perimenopauzální, definovaná jako nesplňující kritéria pro postmenopauzální a ochotná podstoupit a pokračovat v léčbě schválenou terapií agonisty LHRH po dobu trvání studijní léčby může být léčba agonisty LHRH zahájena 14-28 dní před zahájením podávání letrozolu a pokračovat 4 týdny.
   • Pro muže: ochotni podstoupit a udržovat léčbu schváleným agonistou LHRH po dobu trvání studie; Léčba agonisty LHRH může být zahájena 14-28 dní před zahájením podávání letrozolu a pokračovat 4 týdny.

6. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   A. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v protokolu NEBO b. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů (odpovídající času potřebnému k odstranění pembrolizumabu a/nebo jakéhokoli aktivního komparátoru/kombinace) plus 30 dnů (menstruační cyklus) po poslední dávce dodržovat pokyny pro antikoncepci v protokolu studijní léčby.

7. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů, což odpovídá době potřebné k eliminaci pembrolizumabu plus dalších 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby a zdržet se darování spermatu během toto období.
8. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

10. Dostupnost vzorku nádoru:

    • Pacient by měl mít místo onemocnění přístupné biopsii a měl by být kandidátem na biopsii nádoru podle pokynů ošetřujících institucí. Pacient musí být ochoten podstoupit při screeningu novou biopsii nádoru. Kostní metastázy nejsou přijatelné.
    • Musí být předložen reprezentativní vzorek nádoru získaný po progresi u pacientů s poslední endokrinní léčbou
    • V případě, že vzorek po progresi onemocnění není k dispozici a nelze získat novou biopsii, je možné zvážit zařazení do studie po zdokumentovaném projednání s hlavním zkoušejícím a studijním týmem za účelem prominutí.
11. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
12. Očekávaná délka života více než 12 týdnů.
13. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤150/90 mmHg při screeningu a žádná změna antihypertenzních léků během 1 týdne před cyklem 1. den -14.
14. Mít adekvátní orgánové a hematologické funkce, jak je definováno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Dříve užíval lenvatinib.
4. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů (nebo 5násobku poločasu, podle toho, který je kratší) před přidělením. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci.
5. Subjekty se musí před zahájením terapie adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku.
6. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
7. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
9. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
11. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
12. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab, lenvatinib, letrozol a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
13. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Subjekty s abnormalitami T3, volného T3 nebo volného T4 při screeningu, kteří jsou asymptomatičtí, mohou být způsobilí, ale budou muset být pečlivě sledováni s korekcí abnormalit, jak je klinicky indikováno.
14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
15. Subjekty s >1+ proteinurií na analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥1 g/24 hodin nebudou způsobilé.
16. Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
17. Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců.
18. Prodloužení QTc intervalu na >480 msec.
19. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
20. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
21. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
22. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
23. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
24. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
25. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
26. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
27. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.