Lenvatinib y pembrolizumab en fase II en el cáncer de mama endocrinorresistente con letrozol (LaPemERLA)

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 21 años de edad el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico histológico o citológico confirmado de carcinoma de mama metastásico o localmente avanzado no susceptible de tratamiento con intención curativa.

2. Progresión de la enfermedad después del tratamiento con al menos 1 línea de terapia endocrina paliativa en el entorno metastásico.

   1. No hay límite en el número de líneas de terapia endocrina paliativa previa.
   2. Se permite la terapia dirigida previa en el entorno localmente avanzado (recurrente o avanzado) o metastásico, como inhibidores de CDK4/6, inhibidores de mTOR, inhibidores de PI3K, sin límite en el número de líneas de terapia dirigida (no se permite lenvatinib previo).

   3. Se permite un máximo de 1 línea de quimioterapia paliativa.

      • Una línea de quimioterapia en enfermedad avanzada es uno o varios regímenes contra el cáncer que contienen al menos 1 agente quimioterapéutico citotóxico y se interrumpió debido a la progresión. Si se interrumpió un régimen de quimioterapia citotóxica por un motivo que no sea la progresión de la enfermedad, este régimen no cuenta como una "línea previa de quimioterapia".
      • El conjugado anticuerpo-fármaco será considerado como quimioterapia citotóxica en la evaluación de las líneas de tratamiento.
3. Cáncer de mama ER positivo y/o PgR positivo (según la biopsia tumoral más reciente o la muestra tumoral archivada) de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP), evaluado localmente y definido como al menos el 1 % de células tumorales teñidas positivas.

4. Tumor HER2 negativo evaluado localmente y definido como que cumple con uno de los siguientes conjuntos de criterios:

   • Puntuación HER2 IHC de 0 o 1+
   • Puntuación HER2 IHC de 2+ acompañada de una prueba de hibridación in situ de plata, cromogénica o fluorescente negativa que indica la ausencia de amplificación del gen HER2
   • Proporción HER2/CEP17 de < 2,0 según la biopsia de tumor más reciente (o muestra de tumor archivada).

5. Para mujeres: estado posmenopáusico o premenopáusico/perimenopáusico, definido de la siguiente manera: Posmenopáusico, según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

   • Edad ≥ 60 años
   • Edad < 60 años y ≥ 12 meses de amenorrea más hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles plasmáticos de estradiol dentro del rango posmenopáusico por evaluación de laboratorio local, en ausencia de píldoras anticonceptivas orales, terapia de reemplazo hormonal o agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina
   • Ovariectomía bilateral documentada (≥14 días antes del primer tratamiento en el Día 1 del Ciclo 1 y recuperación de la cirugía al inicio) Premenopáusica o perimenopáusica, definida como que no cumple con los criterios para posmenopáusica, y dispuesta a someterse y mantener el tratamiento con una terapia de agonista LHRH aprobada durante la duración del tratamiento del estudio, la terapia con agonistas de la LHRH puede iniciarse 14-28 días antes del comienzo de letrozol y continuarse cada 4 semanas.
   • Para hombres: dispuestos a someterse y mantener el tratamiento con un agonista LHRH aprobado durante la duración del tratamiento del estudio; La terapia con agonistas de la LHRH puede iniciarse 14 a 28 días antes del comienzo de letrozol y continuar cada 4 semanas.

6. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   a. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el protocolo O b. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar pembrolizumab y/o cualquier comparador/combinación activa) más 30 días (un ciclo de menstruación) después de la última dosis de tratamiento del estudio.

7. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días, que corresponde al tiempo necesario para eliminar pembrolizumab más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este periodo.
8. El participante da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

10. Disponibilidad de muestra tumoral:

    • El paciente debe tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y ser candidato para la biopsia del tumor de acuerdo con las pautas de las instituciones de tratamiento. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia de tumor en la selección. Las metástasis óseas no son aceptables.
    • Se debe enviar una muestra tumoral representativa obtenida después de la progresión en la terapia endocrina más reciente del paciente.
    • En el caso de que no se disponga de una muestra posterior a la progresión y no se pueda obtener una nueva biopsia, se puede considerar la inscripción después de una discusión documentada con el investigador principal y el equipo del estudio para obtener una exención.
11. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Esperanza de vida de más de 12 semanas.
13. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤150/90 mmHg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Día -14 del Ciclo 1.
14. Tener funciones orgánicas y hematológicas adecuadas según lo definido en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Ha recibido lenvatinib anteriormente.
4. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas (o 5 veces la vida media, lo que sea más corto) antes de la asignación. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles.
5. Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
6. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
7. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
8. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
11. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab, lenvatinib, letrozol y/o cualquiera de sus excipientes.
13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Los sujetos con anomalías de T3, T3 libre o T4 libre en la selección que son asintomáticos pueden ser elegibles, pero deberán ser monitoreados de cerca con corrección de anomalías según lo indicado clínicamente.
14. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
15. Los sujetos que tengan >1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
16. Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de Lenvatinib.
17. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con un deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses.
18. Prolongación del intervalo QTc a >480 mseg.
19. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
21. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
22. Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
23. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
25. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
26. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
27. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.