Fase II Lenvatinib e Pembrolizumab nel carcinoma mammario endocrino resistente con letrozolo (LaPemERLA)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 21 anni di età il giorno della firma del consenso informato, con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato non suscettibile di trattamento con intento curativo, saranno arruolati in questo studio.

2. Progressione della malattia dopo il trattamento con almeno 1 linea di terapia endocrina palliativa nel setting metastatico.

   1. Non c'è limite al numero di linee di precedente terapia endocrina palliativa.
   2. È consentita una precedente terapia mirata in ambito localmente avanzato (ricorrente o progredito) o metastatico, come inibitori CDK4/6, inibitori mTOR, inibitori PI3K, senza limiti al numero di linee di terapia mirata (non è consentito il lenvatinib precedente).

   3. È consentita al massimo 1 linea di chemioterapia palliativa.

      • Una linea di chemioterapia nella malattia avanzata è uno o più regimi antitumorali che contengono almeno 1 agente chemioterapico citotossico ed è stato interrotto a causa della progressione. Se un regime chemioterapico citotossico è stato interrotto per un motivo diverso dalla progressione della malattia, questo regime non conta come una "linea precedente di chemioterapia".
      • Il coniugato anticorpo-farmaco sarà considerato come chemioterapia citotossica nella valutazione delle linee di trattamento.
3. Carcinoma mammario ER positivo e/o PgR positivo (basato sulla biopsia tumorale più recente o sul campione tumorale archiviato) secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), valutato localmente e definito come almeno l'1% di cellule tumorali colorate positivamente.

4. Tumore HER2-negativo valutato localmente e definito come rispondente a uno dei seguenti gruppi di criteri:

   • Punteggio HER2 IHC di 0 o 1+
   • Punteggio HER2 IHC di 2+ accompagnato da un test di ibridazione in situ fluorescente, cromogenico o argento negativo che indica l'assenza di amplificazione del gene HER2
   • Rapporto HER2/CEP17 < 2,0 basato sulla biopsia del tumore più recente (o campione di tumore archiviato).

5. Per le donne: stato in postmenopausa o premenopausa/perimenopausa, definito come segue: Postmenopausa, come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

   • Età ≥ 60 anni
   • Età < 60 anni e ≥ 12 mesi di amenorrea più ormone follicolo-stimolante (FSH) e livelli plasmatici di estradiolo entro l'intervallo postmenopausale secondo la valutazione di laboratorio locale, in assenza di pillole contraccettive orali, terapia ormonale sostitutiva o agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine
   • Ovariectomia bilaterale documentata (≥14 giorni prima del primo trattamento al Giorno 1 del Ciclo 1 e recupero dall'intervento chirurgico al basale) Premenopausa o perimenopausa, definita come non rispondente ai criteri per la postmenopausa e disposta a sottoporsi e mantenere il trattamento con terapia approvata con LHRH-agonista per la durata del trattamento in studio, la terapia con LHRH-agonista può essere iniziata 14-28 giorni prima dell'inizio del trattamento con letrozolo e continuata ogni 4 settimane.
   • Per gli uomini: disposti a sottoporsi e mantenere il trattamento con terapia approvata con LHRH-agonista per la durata del trattamento in studio; La terapia con LHRH-agonista può essere iniziata 14-28 giorni prima dell'inizio del letrozolo e continuata ogni 4 settimane.

6. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   UN. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nel protocollo OPPURE b. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nel protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare pembrolizumab e/o qualsiasi comparatore/combinazione attiva) più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento di studio.

7. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare pembrolizumab più altri 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
8. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.
9. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

10. Disponibilità del campione di tumore:

    • Il paziente deve avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia del tumore secondo le linee guida delle istituzioni curanti. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore allo screening. Le metastasi ossee non sono accettabili.
    • Deve essere presentato un campione tumorale rappresentativo ottenuto dopo la progressione sulla terapia endocrina più recente del paziente
    • Nel caso in cui non sia disponibile un campione post-progressione e non sia possibile ottenere una nuova biopsia, l'arruolamento può essere preso in considerazione dopo una discussione documentata con il ricercatore principale e il team dello studio per una rinuncia.
11. Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
12. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
13. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1 Giorno -14.
14. Avere funzioni organiche ed ematologiche adeguate come definito nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra lo screening del test di gravidanza e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Ha ricevuto in precedenza lenvatinib.
4. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (o 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia più breve) prima dell'assegnazione. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere idonei.
5. I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti da interventi di chirurgia maggiore prima di iniziare la terapia.
6. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
7. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
9. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
11. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
12. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab, lenvatinib, letrozolo e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
13. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. I soggetti con anomalie T3, T3 libero o T4 libero allo screening che sono asintomatici possono essere ammissibili, ma dovranno essere monitorati attentamente con la correzione delle anomalie come clinicamente indicato.
14. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
15. I soggetti con >1+ proteinuria all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore non saranno idonei.
16. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di Lenvatinib.
17. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi.
18. Prolungamento dell'intervallo QTc a >480 msec.
19. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
21. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
22. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
23. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
25. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
26. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
27. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.