Fase II Lenvatinibe e Pembrolizumabe em Câncer de Mama Endócrino Resistente com Letrozol (LaPemERLA)

Critério de inclusão:

1. Serão inscritos neste estudo participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 21 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado, com diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de carcinoma de mama metastático ou localmente avançado não passível de tratamento com intenção curativa.

2. Progressão da doença após tratamento com pelo menos 1 linha de terapia endócrina paliativa no cenário metastático.

   1. Não há limite para o número de linhas de terapia endócrina paliativa prévia.
   2. A terapia direcionada prévia no cenário localmente avançado (recorrente ou progredido) ou metastático, como inibidores de CDK4/6, inibidores de mTOR, inibidores de PI3K, é permitida sem limite para o número de linhas de terapia direcionada (lenvatinibe anterior não é permitido).

   3. Máximo de 1 linha de quimioterapia paliativa é permitido.

      • Uma linha de quimioterapia em doença avançada é um regime(s) anticancerígeno(s) que contém pelo menos 1 agente quimioterápico citotóxico e foi descontinuado devido à progressão. Se um regime de quimioterapia citotóxica foi descontinuado por uma razão diferente da progressão da doença, então este regime não conta como uma "linha anterior de quimioterapia".
      • O conjugado anticorpo-droga será considerado como quimioterápico citotóxico na avaliação das linhas de tratamento.
3. Câncer de mama ER positivo e/ou PgR positivo (com base na biópsia de tumor mais recente ou espécime de tumor arquivado) de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), avaliado localmente e definido como pelo menos 1% de as células tumorais coraram positivo.

4. Tumor HER2-negativo avaliado localmente e definido como preenchendo um dos seguintes conjuntos de critérios:

   • Pontuação HER2 IHC de 0 ou 1+
   • Pontuação HER2 IHC de 2+ acompanhada por um teste de hibridação in situ fluorescente, cromogênico ou de prata negativo, indicando a ausência de amplificação do gene HER2
   • Razão HER2/CEP17 de < 2,0 com base na biópsia do tumor mais recente (ou amostra de tumor arquivada).

5. Para mulheres: estado pós-menopausa ou pré-menopausa/perimenopausa, definido da seguinte forma: Pós-menopausa, conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Idade ≥ 60 anos
   • Idade < 60 anos e ≥ 12 meses de amenorréia mais hormônio folículo-estimulante (FSH) e níveis plasmáticos de estradiol dentro da faixa pós-menopausa por avaliação laboratorial local, na ausência de pílulas anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina
   • Ooforectomia bilateral documentada (≥14 dias antes do primeiro tratamento no Dia 1 do Ciclo 1 e recuperação da cirurgia para a linha de base) Pré-menopausa ou perimenopausa, definida como não preenchendo os critérios para pós-menopausa e disposta a se submeter e manter o tratamento com terapia aprovada de agonista de LHRH durante o tratamento do estudo, a terapia com agonista de LHRH pode ser iniciada 14-28 dias antes do início do letrozol e continuada 4 semanas.
   • Para homens: dispostos a se submeter e manter o tratamento com terapia aprovada de agonista de LHRH durante o tratamento do estudo; A terapia com agonista de LHRH pode ser iniciada 14-28 dias antes do início do letrozol e continuada 4 vezes por semana.

6. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   a. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido no protocolo OU b. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias (correspondente ao tempo necessário para eliminar pembrolizumabe e/ou qualquer comparador/combinação ativa) mais 30 dias (um ciclo menstrual) após a última dose de tratamento do estudo.

7. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar pembrolizumabe mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
8. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
9. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

10. Disponibilidade da amostra do tumor:

    • O paciente deve ter um local da doença passível de biópsia e ser candidato à biópsia do tumor de acordo com as diretrizes das instituições de tratamento. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor na triagem. Metástases ósseas não são aceitáveis.
    • Uma amostra representativa do tumor obtida após a progressão na terapia endócrina mais recente do paciente deve ser enviada
    • Caso uma amostra pós-progressão não esteja disponível e uma nova biópsia não possa ser obtida, a inscrição pode ser considerada após discussão documentada com o Investigador Principal e a equipe do estudo para uma isenção.
11. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
12. Expectativa de vida de mais de 12 semanas.
13. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mmHg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia -14.
14. Ter órgãos e funções hematológicas adequados, conforme definido no protocolo.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Recebeu lenvatinib anteriormente.
4. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (ou 5 vezes a meia-vida, o que for menor) antes da alocação. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Os participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis.
5. Os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações de uma cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia.
6. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
7. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
8. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
11. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
12. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe, lenvatinibe, letrozol e/ou qualquer um de seus excipientes.
13. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Indivíduos com anormalidades de T3, T3 livre ou T4 livre na triagem que são assintomáticos podem ser elegíveis, mas precisarão ser monitorados de perto com correção de anormalidades conforme indicado clinicamente.
14. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
15. Indivíduos com proteinúria >1+ no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥1 g/24 horas não serão elegíveis.
16. Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de Lenvatinibe.
17. Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses.
18. Prolongamento do intervalo QTc para >480 mseg.
19. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
21. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
22. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
23. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
24. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
25. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
26. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
27. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.