Fase II Lenvatinib og Pembrolizumab i endokrin resistent brystkræft med Letrozol (LaPemERLA)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 21 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller lokalt fremskreden brystcarcinom, der ikke kan behandles med helbredende hensigt, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

2. Sygdomsprogression efter behandling med mindst 1 linie palliativ endokrin behandling i metastaserende omgivelser.

   1. Der er ingen grænse for antallet af linier af tidligere palliativ endokrin behandling.
   2. Forudgående målrettet behandling i lokalt fremskreden (tilbagevendende eller fremskreden) eller metastatisk indstilling, såsom CDK4/6-hæmmere, mTOR-hæmmere, PI3K-hæmmere, er tilladt uden begrænsning af antallet af linjer med målrettet terapi (tidligere lenvatinib er ikke tilladt).

   3. Maksimalt 1 linie palliativ kemoterapi er tilladt.

      • En kemoterapilinje ved fremskreden sygdom er en eller flere anticancerregimer, der indeholder mindst 1 cytotoksisk kemoterapimiddel og blev afbrudt på grund af progression. Hvis et cytotoksisk kemoterapiregime blev afbrudt af en anden årsag end sygdomsprogression, tæller dette regime ikke som en "tidligere linje af kemoterapi".
      • Antistof-lægemiddelkonjugat vil blive betragtet som cytotoksisk kemoterapi ved vurderingen af ​​behandlingslinjerne.
3. ER-positiv og/eller PgR-positiv brystkræft (baseret på seneste tumorbiopsi eller arkiveret tumorprøve) i henhold til retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), vurderet lokalt og defineret som mindst 1 % af tumorceller farves positive.

4. HER2-negativ tumor vurderet lokalt og defineret som opfylder et af følgende sæt kriterier:

   • HER2 IHC-score på 0 eller 1+
   • HER2 IHC-score på 2+ ledsaget af en negativ fluorescens-, kromogen- eller sølv in situ hybridiseringstest, der indikerer fravær af HER2-genamplifikation
   • HER2/CEP17-forhold på < 2,0 baseret på den seneste tumorbiopsi (eller arkiveret tumorprøve).

5. For kvinder: postmenopausal eller præmenopausal/perimenopausal status, defineret som følger: Postmenopausal, som defineret af mindst et af følgende kriterier:

   • Alder ≥ 60 år
   • Alder < 60 år og ≥ 12 måneder med amenoré plus follikelstimulerende hormon (FSH) og plasmaøstradiolniveauer inden for postmenopausalt område ved lokal laboratorievurdering, i fravær af p-piller, hormonsubstitutionsterapi eller gonadotropin-frigivende hormonagonist eller antagonist
   • Dokumenteret bilateral ooforektomi (≥14 dage før første behandling på dag 1 af cyklus 1 og genopretning fra operation til baseline) Præmenopausal eller perimenopausal, defineret som ikke opfylder kriterierne for postmenopausal og villig til at gennemgå og vedligeholde behandling med godkendt LHRH-agonistbehandling for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen kan LHRH-agonistbehandling påbegyndes 14-28 dage før påbegyndelse af letrozol og fortsættes 4-ugentligt.
   • For mænd: villige til at gennemgå og vedligeholde behandling med godkendt LHRH-agonistbehandling i hele undersøgelsesbehandlingens varighed; Behandling med LHRH-agonist kan påbegyndes 14-28 dage før påbegyndelse af letrozol og fortsættes hver 4. uge.

6. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   en. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i protokol ELLER b. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i protokollen under behandlingsperioden og i mindst 120 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere pembrolizumab og/eller enhver aktiv komparator/kombination) plus 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af studiebehandling.

7. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere pembrolizumab plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd under denne periode.
8. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
9. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

10. Tilgængelighed af tumorprøve:

    • Patienten skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være en kandidat til tumorbiopsi i henhold til den behandlende institutions retningslinjer. Patienten skal være villig til at gennemgå en ny tumorbiopsi ved screening. Knoglemetastaser er ikke acceptable.
    • En repræsentativ tumorprøve opnået efter progression på patienternes seneste endokrine behandling skal indsendes
    • I tilfælde af, at en post-progressionsprøve ikke er tilgængelig, og en ny biopsi ikke kan opnås, kan tilmelding overvejes efter dokumenteret drøftelse med den primære investigator og undersøgelsesteamet om dispensation.
11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
12. Forventet levetid på mere end 12 uger.
13. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mmHg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1 Dag -14.
14. Har tilstrækkelige organ- og hæmatologiske funktioner som defineret i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Har tidligere fået lenvatinib.
4. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er kortest) før tildeling. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede.
5. Forsøgspersonerne skal have restitueret sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen.
6. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
7. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
8. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
11. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
12. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab, lenvatinib, letrozol og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
13. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Forsøgspersoner med T3, fri T3 eller fri T4 abnormiteter ved screening, som er asymptomatiske, kan være berettigede, men vil skulle overvåges tæt med korrektion af abnormiteter som klinisk indiceret.
14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
15. Forsøgspersoner med >1+ proteinuri i urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være udelukket.
16. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​Lenvatinib.
17. New York Heart Association kongestiv hjerteinsufficiens af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi forbundet med betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder.
18. Forlængelse af QTc-interval til >480 msek.
19. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
21. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
22. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
23. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
24. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
25. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
26. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
27. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.