Lenvatinib 和 Pembrolizumab 用于来曲唑治疗内分泌耐药乳腺癌的 II 期临床试验 (LaPemERLA)

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 21 岁，经组织学或细胞学证实诊断为转移性或局部晚期乳腺癌且不适合治愈性治疗的男性/女性参与者将被纳入本研究。

2. 在转移环境中使用至少 1 线姑息性内分泌治疗后疾病进展。

   1. 对既往姑息性内分泌治疗的行数没有限制。
   2. 允许在局部晚期（复发或进展）或转移情况下进行既往靶向治疗，例如 CDK4/6 抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂，且不限制靶向治疗的线数（不允许使用乐伐替尼）。

   3. 最多允许 1 行姑息性化疗。

      • 晚期疾病的化疗线是一种抗癌方案，其中至少包含一种细胞毒性化疗药物，并且由于进展而停止。 如果细胞毒性化疗方案因疾病进展以外的原因而中断，则该方案不算作“先前的化疗方案”。
      • 在评估治疗线时，抗体-药物偶联物将被视为细胞毒性化疗。
3. 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 指南，ER 阳性和/或 PgR 阳性乳腺癌（基于最近的肿瘤活检或存档的肿瘤标本），在当地评估并定义为至少 1%瘤细胞染色阳性。

4. HER2 阴性肿瘤在局部评估并定义为满足以下一组标准：

   • HER2 IHC 评分为 0 或 1+
   • HER2 IHC 评分为 2+，并伴有阴性荧光、显色或银原位杂交试验，表明不存在 HER2 基因扩增
   • 根据最近的肿瘤活检（或存档的肿瘤样本），HER2/CEP17 比率 < 2.0。

5. 对于女性：绝经后或绝经前/围绝经期状态，定义如下： 绝经后，至少由以下标准之一定义：

   • 年龄 ≥ 60 岁
   • 在没有口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，年龄 < 60 岁且≥ 12 个月闭经加上促卵泡激素 (FSH) 和血浆雌二醇水平在当地实验室评估的绝经后范围内
   • 有记录的双侧卵巢切除术（第 1 周期第 1 天首次治疗前≥14 天，从手术恢复到基线）在研究治疗期间，LHRH 激动剂治疗可在来曲唑开始前 14-28 天开始，并持续 4 周一次。
   • 对于男性：愿意在研究治疗期间接受并维持经批准的 LHRH 激动剂治疗； LHRH 激动剂治疗可在开始使用来曲唑前 14-28 天开始，并持续 4 周一次。

6. 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   A。 不是方案 OR b 中定义的具有生育潜力的女性 (WOCBP)。 WOCBP 同意在治疗期间和至少 120 天（对应于消除 pembrolizumab 和/或任何活性比较剂/组合所需的时间）加上最后一次给药后 30 天（月经周期）遵循方案中的避孕指导研究治疗。

7. 男性参与者必须同意在治疗期间至少 120 天采取避孕措施，相当于消除 pembrolizumab 加上最后一剂研究治疗后额外 90 天（一个精子生成周期）所需的时间，并且在治疗期间不得捐精这一时期。
8. 参与者为试验提供了书面知情同意书。
9. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

10. 肿瘤样本的可用性：

    • 患者应具有适合活检的疾病部位，并且是根据治疗机构指南进行肿瘤活检的候选者。 患者必须愿意在筛选时接受新的肿瘤活检。 骨转移是不可接受的。
    • 必须提交患者最近一次内分泌治疗进展后获得的代表性肿瘤样本
    • 如果无法获得进展后样本并且无法获得新的活组织检查，则可以在与首席研究员和研究团队进行书面讨论后考虑入组以获得豁免。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预前 7 天内进行。
12. 预期寿命超过12周。
13. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，并且在第 1 周期第 -14 天之前的 1 周内抗高血压药物没有变化。
14. 具有协议中定义的足够的器官和血液学功能。

排除标准：

1. 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

   注意：如果筛查妊娠试验和首次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。

2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40，CD137）。
3. 之前接受过乐伐替尼。
4. 在分配前 4 周内（或半衰期的 5 倍，以较短者为准）接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗。 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 需要治疗或激素替代的内分泌相关 AE ≤ 2 级的参与者可能符合条件。
5. 在开始治疗之前，受试者必须已经从大手术的任何毒性和/或并发症中充分恢复。
6. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
7. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
8. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。
9. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
10. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。
11. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
12. 对派姆单抗、乐伐替尼、来曲唑和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
13. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。 筛选时无症状的 T3、游离 T3 或游离 T4 异常的受试者可能符合条件，但需要密切监测并根据临床指示纠正异常。
14. 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
15. 尿液分析中蛋白尿 >1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白≥1 g/24 小时的受试者将不合格。
16. 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
17. 纽约心脏协会 II 级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去 6 个月内的心肌梗塞，或过去 6 个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常。
18. QTc 间期延长至 >480 毫秒。
19. 在研究药物首次给药前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
20. 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折
21. 有需要全身治疗的活动性感染。
22. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
23. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
24. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
25. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
26. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
27. 进行过同种异体组织/实体器官移植。