Ленватиниб и пембролизумаб фазы II при эндокринно-резистентном раке молочной железы с летрозолом (LaPemERLA)

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 21 года, с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом метастатической или местно-распространенной карциномы молочной железы, не поддающейся лечению с лечебной целью.

2. Прогрессирование заболевания после лечения как минимум 1 линией паллиативной эндокринной терапии в условиях метастазирования.

   1. Количество линий предшествующей паллиативной эндокринной терапии не ограничено.
   2. Предварительная таргетная терапия при местнораспространенном (рецидивирующем или прогрессирующем) или метастатическом течении, такая как ингибиторы CDK4/6, ингибиторы mTOR, ингибиторы PI3K, допускается без ограничения количества линий таргетной терапии (предварительный ленватиниб не допускается).

   3. Допускается не более 1 линии паллиативной химиотерапии.

      • Линия химиотерапии при распространенном заболевании представляет собой противораковую схему (схемы), которая содержит по крайней мере 1 цитотоксический химиотерапевтический агент и была прекращена из-за прогрессирования. Если режим цитотоксической химиотерапии был прекращен по причине, отличной от прогрессирования заболевания, то этот режим не считается «предшествующей линией химиотерапии».
      • Конъюгат антитело-лекарственное средство будет рассматриваться как цитотоксическая химиотерапия при оценке линий лечения.
3. ER-положительный и/или PgR-положительный рак молочной железы (на основе самой последней биопсии опухоли или архивного образца опухоли) в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP), оцениваемыми на месте и определяемыми как минимум 1% опухолевые клетки окрашивались положительно.

4. HER2-отрицательная опухоль оценивается локально и определяется как отвечающая одному из следующих наборов критериев:

   • HER2 IHC оценка 0 или 1+
   • Оценка HER2 IHC 2+, сопровождаемая отрицательным флуоресцентным, хромогенным тестом или тестом гибридизации серебра in situ, указывающим на отсутствие амплификации гена HER2.
   • Соотношение HER2/CEP17 <2,0 на основе самой последней биопсии опухоли (или архивного образца опухоли).

5. Для женщин: постменопаузальный или пременопаузальный/перименопаузальный статус, определяемый следующим образом: Постменопаузальный, определяемый по крайней мере одним из следующих критериев:

   • Возраст ≥ 60 лет
   • Возраст < 60 лет и ≥ 12 месяцев аменореи плюс уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в плазме в пределах постменопаузального диапазона по данным местной лабораторной оценки, при отсутствии оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии или агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона
   • Документально подтвержденная двусторонняя овариэктомия (≥14 дней до первого лечения в 1-й день цикла 1 и восстановление после операции до исходного уровня) Пременопауза или перименопауза, определяемая как несоответствие критериям постменопаузы и готовность пройти и продолжить лечение одобренной терапией агонистами ЛГРГ на протяжении всего периода исследования терапия агонистами ЛГРГ может быть начата за 14-28 дней до начала приема летрозола и продолжена в течение 4 недель.
   • Для мужчин: желание пройти и продолжить лечение утвержденными агонистами ЛГРГ в течение всего периода исследуемого лечения; Терапию агонистами ЛГРГ можно начинать за 14–28 дней до начала приема летрозола и продолжать в течение 4 недель.

6. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   а. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в протоколе ИЛИ b. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в протоколе в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней (соответствует времени, необходимому для отмены пембролизумаба и/или любого активного препарата сравнения/комбинации) плюс 30 дней (менструальный цикл) после последней дозы лечения исследования.

7. Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней, что соответствует времени, необходимому для элиминации пембролизумаба, плюс дополнительные 90 дней (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого препарата, и воздерживаться от донорства спермы во время лечения. этот период.
8. Участник дает письменное информированное согласие на исследование.
9. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

10. Наличие образца опухоли:

    • Пациент должен иметь участок заболевания, поддающийся биопсии, и быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями лечащего учреждения. Пациент должен быть готов пройти новую биопсию опухоли при скрининге. Метастазы в кости недопустимы.
    • Должен быть представлен репрезентативный образец опухоли, полученный после прогрессирования на последней эндокринной терапии пациента.
    • В случае, если образец после прогрессирования недоступен и новая биопсия не может быть получена, зачисление может быть рассмотрено после задокументированного обсуждения с главным исследователем и исследовательской группой для отказа.
11. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
12. Продолжительность жизни более 12 недель.
13. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤150/90 мм рт.ст. при скрининге и отсутствие изменения антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1, день -14.
14. Иметь адекватные органные и гематологические функции, как определено в протоколе.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

2. Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Ранее получал ленватиниб.
4. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель (или 5-кратного периода полувыведения, в зависимости от того, что короче) до распределения. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Участники с эндокринными НЯ ≤2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие.
5. Субъекты должны адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
6. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
7. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
8. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
11. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
12. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу, ленватинибу, летрозолу и/или любому из его вспомогательных веществ.
13. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена. Субъекты с аномалиями T3, свободного T3 или свободного T4 при скрининге, которые не имеют симптомов, могут иметь право на участие, но должны находиться под тщательным наблюдением с коррекцией аномалий в соответствии с клиническими показаниями.
14. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
15. Субъектам с протеинурией >1+ в анализе мочи будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с белком в моче ≥1 г/24 часа не будут допущены к участию.
16. Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
17. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев.
18. Удлинение интервала QTc до >480 мсек.
19. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
20. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
21. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
22. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
23. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
24. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
25. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
26. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
27. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.