Phase II Lenvatinib und Pembrolizumab bei endokrin resistentem Brustkrebs mit Letrozol (LaPemERLA)

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 21 Jahre alt sind und eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms haben, das einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

2. Krankheitsprogression nach Behandlung mit mindestens 1 Linie der palliativen endokrinen Therapie im metastasierten Setting.

   1. Die Anzahl der Linien der vorherigen palliativen endokrinen Therapie ist nicht begrenzt.
   2. Eine vorherige zielgerichtete Therapie im lokal fortgeschrittenen (rezidivierenden oder fortschreitenden) oder metastasierten Setting, wie z. B. CDK4/6-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren, ist ohne Begrenzung der Anzahl der Linien der zielgerichteten Therapie zulässig (vorheriges Lenvatinib ist nicht zulässig).

   3. Maximal 1 Linie palliativer Chemotherapie ist erlaubt.

      • Eine Chemotherapie-Linie bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine Krebstherapie, die mindestens 1 zytotoxisches Chemotherapeutikum enthält und aufgrund einer Progression abgesetzt wurde. Wenn eine zytotoxische Chemotherapie aus einem anderen Grund als der Krankheitsprogression abgebrochen wurde, zählt diese Behandlung nicht als „vorherige Chemotherapie“.
      • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate werden bei der Bewertung der Behandlungslinien als zytotoxische Chemotherapie betrachtet.
3. ER-positiver und/oder PgR-positiver Brustkrebs (basierend auf der letzten Tumorbiopsie oder archivierten Tumorprobe) gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), lokal bewertet und definiert als mindestens 1 % von Tumorzellen positiv gefärbt.

4. HER2-negativer Tumor, der lokal beurteilt und als Erfüllung eines der folgenden Kriteriensätze definiert wurde:

   • HER2-IHC-Score von 0 oder 1+
   • HER2-IHC-Score von 2+, begleitet von einem negativen Fluoreszenz-, Chromogen- oder Silber-in-situ-Hybridisierungstest, der auf das Fehlen einer HER2-Genamplifikation hinweist
   • HER2/CEP17-Verhältnis von < 2,0 basierend auf der letzten Tumorbiopsie (oder archivierten Tumorprobe).

5. Für Frauen: postmenopausaler oder prämenopausaler/perimenopausaler Status, definiert wie folgt: Postmenopausal, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   • Alter ≥ 60 Jahre
   • Alter < 60 Jahre und ≥ 12 Monate Amenorrhoe plus follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Plasmaöstradiolspiegel im postmenopausalen Bereich nach lokaler Laborbeurteilung, ohne orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten oder -Antagonisten
   • Dokumentierte bilaterale Ovarektomie (≥ 14 Tage vor der ersten Behandlung an Tag 1 von Zyklus 1 und Erholung von der Operation bis zum Ausgangswert) Prämenopausal oder perimenopausal, definiert als Erfüllen der Kriterien für postmenopausal und bereit, sich einer Behandlung mit zugelassenen LHRH-Agonisten zu unterziehen und diese fortzusetzen für die Dauer der Studienbehandlung kann eine Therapie mit LHRH-Agonisten 14–28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Letrozol begonnen und 4 Wochen fortgesetzt werden.
   • Für Männer: bereit, sich einer Behandlung mit zugelassenen LHRH-Agonisten für die Dauer der Studienbehandlung zu unterziehen und diese fortzusetzen; Eine Therapie mit LHRH-Agonisten kann 14-28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Letrozol begonnen und 4 Wochen fortgesetzt werden.

6. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   A. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie im Protokoll definiert ODER b. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien im Protokoll während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (entsprechend der Zeit, die zur Eliminierung von Pembrolizumab und/oder einem aktiven Vergleichspräparat/einer Kombination benötigt wird) plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis zu befolgen der Studienbehandlung.

7. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage, entsprechend der Zeit, die zur Eliminierung von Pembrolizumab benötigt wird, plus weitere 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung anzuwenden und währenddessen auf eine Samenspende zu verzichten dieser Zeitabschnitt.
8. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
9. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

10. Verfügbarkeit der Tumorprobe:

    • Der Patient sollte eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle haben und gemäß den Richtlinien der behandelnden Institution ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein. Der Patient muss bereit sein, sich beim Screening einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen. Knochenmetastasen sind nicht akzeptabel.
    • Eine repräsentative Tumorprobe, die nach Progression unter der letzten endokrinen Therapie der Patientin gewonnen wurde, muss eingereicht werden
    • Für den Fall, dass keine Post-Progression-Probe verfügbar ist und keine neue Biopsie entnommen werden kann, kann die Aufnahme nach dokumentierter Diskussion mit dem Hauptprüfarzt und dem Studienteam für einen Verzicht in Betracht gezogen werden.
11. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
12. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
13. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag -14.
14. Angemessene Organ- und hämatologische Funktionen haben, wie im Protokoll definiert.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Hat zuvor Lenvatinib erhalten.
4. Hat innerhalb von 4 Wochen (oder der 5-fachen Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der Zuteilung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmende mit endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können teilnahmeberechtigt sein.
5. Die Probanden müssen sich vor Beginn der Therapie angemessen von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch größere Operationen erholt haben.
6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
8. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
9. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
11. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
12. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab, Lenvatinib, Letrozol und/oder einen der sonstigen Bestandteile.
13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapien bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als Form der systemischen Behandlung und sind zulässig. Patienten mit T3-, freien T3- oder freien T4-Anomalien beim Screening, die asymptomatisch sind, können in Frage kommen, müssen jedoch engmaschig überwacht werden, um Anomalien zu korrigieren, wenn dies klinisch angezeigt ist.
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
15. Probanden mit >1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin von ≥ 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
16. Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
17. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate.
18. Verlängerung des QTc-Intervalls auf >480 ms.
19. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
20. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
21. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
22. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
23. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
25. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
26. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
27. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.