Une étude des cellules tueuses naturelles allogéniques en association avec le trastuzumab et le pertuzumab chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique réfractaire Her2 positif. NK-ACT-BC_2020

Critères d'inclusion des patients :

1. Adénocarcinomes du sein localement avancés et/ou métastatiques confirmés histologiquement qui ont progressé sous traitement standard (doivent avoir reçu du pertuzumab, du trastuzumab et de l'ado-trastuzumab emtansine dans le cadre néoadjuvant, adjuvant ou métastatique) et ont reçu au moins deux lignes de traitement dans le cadre métastatique. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur présentant une rechute dans les 6 mois suivant la fin sera considéré comme une ligne de traitement pour la maladie métastatique. Les traitements hormonaux ne seront pas considérés comme des lignes de traitement antérieures. Les patients éligibles doivent avoir progressé pendant ou après la ligne de traitement la plus récente.
2. Fourniture par le patient d'un consentement éclairé signé.
3. Le patient a des donneurs allogéniques potentiels (parents vivants, frères et sœurs, couple du patient ou enfants âgés de ≥ 18 ans) qui fournissent un consentement éclairé du donneur signé. Un médecin d'essai déterminera si le parent allogénique identifié est un candidat optimal.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie ≥ 3 mois.
7. Capacité à se conformer aux exigences du protocole.

8. Les patients doivent avoir une maladie mesurable documentée cliniquement et/ou radiographiquement. Au moins une lésion doit être mesurable selon RECIST v.1.1. Les lésions précédemment irradiées ne doivent pas être comptées comme lésions cibles à moins qu'il n'y ait eu une progression démontrée de la lésion et qu'aucune autre lésion cible ne soit disponible.

   Les tumeurs doivent être accessibles pour les biopsies pré-planifiées. Les lésions destinées à être biopsiées ne doivent pas être comptées comme des lésions cibles.

9. Fonction hématologique et organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le premier traitement à l'étude (dose de cyclophosphamide) :

   • ANC ≥1.500 cellules/microL o Nombre de lymphocytes ≥ 1.000 cellules/microL
   • Numération plaquettaire ≥ 100.000 cellules/microL
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère au moins 7 jours avant).
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients avec syndrome de Gilbert connu et taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN).
   • AST et ALT ≤ 3 x LSN (sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, auquel cas l'AST et l'ALT sont autorisés jusqu'à ≤ 5 x LSN).
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x LSN
   • Albumine sérique ≥ 25 g/dL
10. La patiente en âge de procréer doit avoir un test de grossesse négatif (sérum) dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude et accepter de rester abstinent ou d'utiliser des mesures contraceptives qui entraînent un taux d'échec < 1 %/an (ligature bilatérale des trompes , stérilisation masculine, utilisation correcte établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones, dispositifs intra-utérins au cuivre) pendant la période de traitement ou dans les 12 mois suivant l'administration de cyclophosphamide, 7 mois après la dernière dose de trastuzumab ou 6 mois après la dernière dose de pertuzumab, selon la dernière éventualité.

Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (> 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des deux ovaires et/ou utérus).

Critères d'exclusion des patients :

1. Autres cancers primitifs hors cancer de la peau localisé non mélanome, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate ou carcinome canalaire in situ du sein traité chirurgicalement, ou antécédent de cancer traité à visée curative depuis au moins plus de 3 ans et sans preuve de rechute.
2. Interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines précédant la dose de cyclophosphamide, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
3. Moins de 3 semaines depuis la dernière dose de traitement anticancéreux systémique approuvé (chimiothérapie, hormonothérapie, inhibiteurs de la tyrosine kinase, immunothérapie, radiothérapie) avant la dose de cyclophosphamide. Moins de 6 semaines depuis la dernière dose de mitomycine C et de nitrosourées. Cependant, une radiothérapie palliative non prolongée pour les métastases osseuses ≤ 2 semaines avant la dose de cyclophosphamide est autorisée.
4. Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la dose de cyclophosphamide.
5. Traitement préalable par thérapie cellulaire adoptive.
6. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves au trastuzumab et/ou au pertuzumab.
7. Toxicité G4-3 antérieure au trastuzumab et/ou au pertuzumab.
8. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de tout grade d'alopécie.
9. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la dose de cyclophosphamide.
10. Signes ou symptômes d'infection systémique dans les 2 semaines précédant la dose de cyclophosphamide (nécessitant des antibiotiques).
11. Patients atteints de tuberculose active, patients infectés par le VIH ou syphilis, infectés par l'hépatite B chronique ou aiguë active ou l'infection par l'hépatite C, le virus de l'herpès simplex, le cytomégalovirus, le HTLV ou le virus d'Epstein-Barr. Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide.
12. Traitement stéroïdien systémique ou autres immunosuppresseurs ou agents immunostimulateurs (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, les agents anti-TNF) dans les 4 semaines précédant la dose de cyclophosphamide.
13. Les patients qui ont reçu de la dexaméthasone aiguë à faible dose pour des nausées peuvent être inclus après discussion avec l'investigateur principal.
14. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou de minéralocorticoïdes pour l'hypotension orthostatique/l'insuffisance corticosurrénalienne (non liée à une maladie auto-immune) est autorisée.
15. Les corticostéroïdes comme prémédication en cas d'allergie aux colorants avant les tests d'imagerie sont autorisés.

16. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose, le syndrome de Sjögren, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite. Toute autre maladie auto-immune potentielle peut être acceptée après consultation avec l'investigateur principal.

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent également être éligibles.
17. Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, antécédents au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien ou pose de stent, accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque cliniquement significative (blocage de branche isolé dans un ECG n'est pas pris en compte pertinent).
18. Hypertension non contrôlée (persistante) définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 180 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg.
19. FEVG < 50 % par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres (MUGA).
20. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
21. Coagulopathies héréditaires ou acquises connues (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand, coagulation intravasculaire diffuse associée au cancer).
22. Traitement concomitant avec des anticoagulants thérapeutiques (voie orale, héparine). L'héparine à faible poids moléculaire à faible dose à des fins prophylactiques est autorisée.
23. Dyspnée actuelle au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou à la nécessité d'une oxygénothérapie continue.
24. Malignité primaire connue du SNC ou métastases du SNC symptomatiques ou non traitées. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques ou traitées peuvent être inscrits après consultation avec le moniteur médical, à condition qu'ils se soient améliorés à la fin du traitement dirigé vers le SNC (radiothérapie ou ablation chirurgicale).
25. Grossesse ou allaitement au cours des 3 derniers mois et tout au long de l'essai.
26. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la participation du sujet à l'essai ou, selon le jugement de l'investigateur, peuvent compromettre l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement.