Un estudio de células asesinas naturales alogénicas en combinación con trastuzumab y pertuzumab en pacientes adultas con cáncer de mama her2 positivo metastásico refractario. NK-ACT-BC_2020

Criterios de inclusión de pacientes:

1. Adenocarcinomas de mama localmente avanzados y/o metastásicos confirmados histológicamente que han progresado con la terapia estándar (deben haber recibido pertuzumab, trastuzumab y ado-trastuzumab emtansine en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico) y han recibido al menos dos líneas de terapia en el configuración metastásica. La terapia neoadyuvante o adyuvante previa que presente recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización se considerará como una línea de tratamiento para la enfermedad metastásica. Las terapias hormonales no serán consideradas como líneas de terapia anteriores. Los pacientes elegibles deben haber progresado mientras estaban en o siguiendo la línea de terapia más reciente.
2. Entrega del consentimiento informado firmado por el paciente.
3. El paciente tiene donantes alogénicos potenciales (padres vivos, hermanos, pareja del paciente o hijos ≥ 18 años) que firman el Consentimiento informado del donante. Un médico del ensayo evaluará la idoneidad del pariente alogénico identificado como candidato óptimo.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
7. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

8. Los pacientes deben tener una enfermedad medible documentada clínica y/o radiográficamente. Al menos una lesión debe ser medible según RECIST v.1.1. Las lesiones previamente irradiadas no deben contarse como lesiones diana a menos que se haya demostrado progresión de la lesión y no se disponga de otras lesiones diana.

   Los tumores deben ser accesibles para biopsias planificadas previamente. Las lesiones que están destinadas a ser biopsiadas no deben contarse como lesiones diana.

9. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio (dosis de ciclofosfamida):

   • RAN ≥1.500 células/microL o Recuento de linfocitos ≥ 1.000 células/microL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/microL
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir este criterio al menos 7 días antes).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido y nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN).
   • AST y ALT ≤ 3 x ULN (excepto para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, en cuyo caso se permite AST y ALT hasta ≤ 5 x ULN).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x LSN
   • Albúmina sérica ≥ 25 g/dL
10. La paciente en edad fértil debe tener una prueba de embarazo negativa (suero) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y aceptar permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas que resulten en una tasa de falla de <1%/año (ligadura de trompas bilateral , esterilización masculina, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas, dispositivos intrauterinos de cobre) durante el período de tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la administración de ciclofosfamida, 7 meses después de la última dosis de trastuzumab, o 6 meses después de la última dosis de pertuzumab, lo que ocurra en último lugar.

Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extracción de ambos ovarios y/o útero).

Criterios de exclusión de pacientes:

1. Otros cánceres primarios además del cáncer de piel localizado no melanoma, carcinoma in situ de cérvix, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ de mama tratados quirúrgicamente, o cáncer previo tratado con intención curativa hace al menos más de 3 años y sin evidencia de recaída.
2. Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas previas a la dosis de ciclofosfamida, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
3. Menos de 3 semanas desde la última dosis de la terapia anticancerosa sistémica aprobada (quimioterapia, terapia hormonal, inhibidores de la tirosina quinasa, inmunoterapia, radioterapia) antes de la dosis de ciclofosfamida. Menos de 6 semanas desde la última dosis de mitomicina C y nitrosoureas. Sin embargo, se permite la radioterapia paliativa no prolongada para metástasis óseas ≤ 2 semanas antes de la dosis de ciclofosfamida.
4. Tratamiento con agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la dosis de ciclofosfamida.
5. Tratamiento previo con terapia celular adoptiva.
6. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a trastuzumab y/o pertuzumab.
7. Toxicidad previa de G4-3 a trastuzumab y/o pertuzumab.
8. Eventos adversos de la terapia anticancerígena anterior que no se hayan resuelto a Grado ≤ 1, excepto cualquier grado de alopecia.
9. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis de ciclofosfamida.
10. Signos o síntomas de infección sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la dosis de ciclofosfamida (que requiere antibióticos).
11. Pacientes con tuberculosis activa, pacientes con infección por VIH o sífilis, infección por hepatitis B crónica o aguda activa o infección por hepatitis C, infección por virus del herpes simple, citomegalovirus, HTLV o virus de Epstein-Barr. Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
12. Terapia con esteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores o inmunoestimuladores (incluidos, entre otros, prednisona, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-TNF) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis de ciclofosfamida.
13. Los pacientes que hayan recibido dexametasona aguda en dosis bajas para las náuseas pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal.
14. Se permite el uso de corticosteroides o mineralocorticoides inhalados para la hipotensión ortostática/insuficiencia adrenocortical (no relacionada con enfermedad autoinmune).
15. Se permiten los corticosteroides como premedicación en caso de alergia al colorante antes de las pruebas de imagen.

16. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípido, granulomatosis, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Se puede aceptar cualquier otro trastorno autoinmune potencial después de consultar con el investigador principal.

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable también pueden ser elegibles.
17. Clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, antecedentes en los últimos 6 meses de infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación o colocación de stent en la arteria coronaria, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca clínicamente significativa (no se considera bloqueo de rama aislado en un ECG). importante).
18. Hipertensión no controlada (persistente) definida como presión arterial sistólica (PAS) >180 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg.
19. FEVI < 50 % por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
20. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
21. Coagulopatías hereditarias o adquiridas conocidas (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand, coagulación intravascular difusa asociada al cáncer).
22. Tratamiento concomitante con anticoagulantes terapéuticos (orales, heparina). Se permite la heparina de bajo peso molecular con fines profilácticos.
23. Disnea actual de reposo por complicaciones de neoplasia avanzada o requerimiento de oxigenoterapia continua.
24. Neoplasia maligna primaria del SNC conocida o metástasis del SNC sintomáticas o no tratadas. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas o tratadas pueden inscribirse después de consultar con el Monitor Médico, siempre que hayan mejorado al finalizar la terapia dirigida al SNC (radioterapia o extirpación quirúrgica).
25. Embarazo o lactancia en los últimos 3 meses y durante todo el ensayo.
26. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el ensayo o, a juicio del investigador, puedan poner en peligro la interpretación de los resultados o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.