Studie alogenních přirozených zabíječských buněk v kombinaci s trastuzumabem a pertuzumabem u dospělých pacientů s refrakterním metastatickým Her2 pozitivním karcinomem prsu. NK-ACT-BC_2020

Kritéria pro zařazení pacienta:

1. Histologicky potvrzené lokálně pokročilé a/nebo metastatické adenokarcinomy prsu, které progredovaly standardní léčbou (musel dostávat pertuzumab, trastuzumab a ado-trastuzumab emtansin v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě) a podstoupily alespoň dvě linie terapie metastatické nastavení. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie vykazující relaps do 6 měsíců po dokončení bude považována za linii léčby metastatického onemocnění. Hormonální terapie nebudou považovány za předchozí linie terapie. Vhodní pacienti musí progredovat během poslední linie terapie nebo po ní.
2. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu pacienta.
3. Pacient má potenciální alogenní dárce (živí rodiče, sourozenci, pacientský pár nebo děti ve věku ≥ 18 let), kteří poskytnou podepsaný dárce informovaný souhlas. Zkušební lékař se bude zabývat vhodností identifikovaného alogenního příbuzného jako optimálního kandidáta.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Schopnost splnit požadavky protokolu.

8. Pacienti musí mít klinicky a/nebo radiograficky zdokumentované měřitelné onemocnění. Alespoň jedna léze musí být měřitelná podle RECIST v.1.1. Dříve ozářené léze se nesmí počítat jako cílové léze, pokud nebyla prokázána progrese léze a nejsou k dispozici žádné jiné cílové léze.

   Nádory musí být dostupné pro předem plánované biopsie. Léze, které jsou určeny k biopsii, se nesmí počítat jako cílové léze.

9. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 7 dnů před první léčbou ve studii (dávka cyklofosfamidu):

   • ANC ≥ 1 500 buněk/mikroL o Počet lymfocytů ≥ 1 000 buněk/mikroL
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mikrol
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium alespoň 7 dní předem).
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem a hladinou bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN).
   • AST a ALT ≤ 3 x ULN (s výjimkou pacientů s prokázanými jaterními metastázami, v tomto případě jsou AST a ALT povoleny až do ≤ 5 x ULN).
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace.
   • INR ≤ 1,5 x ULN
   • Sérový albumin ≥ 25 g/dl
10. Pacientka ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum) do 7 dnů před prvním podáním hodnoceného léku a musí souhlasit s tím, že zůstane abstinovat nebo bude používat antikoncepční opatření, která vedou k míře selhání < 1 %/rok (bilaterální podvázání vejcovodů , mužská sterilizace, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony, měděná tělíska) během léčebného období nebo do 12 měsíců po podání cyklofosfamidu, 7 měsíců po poslední dávce trastuzumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce pertuzumabu, podle toho, co nastane jako poslední.

Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění obou vaječníky a/nebo děloha).

Kritéria pro vyloučení pacienta:

1. Jiné primární rakoviny kromě nemelanomově lokalizované rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo duktálního in situ karcinomu prsu léčeného chirurgicky nebo předchozího karcinomu léčeného s kurativním záměrem alespoň před více než 3 lety a bez důkaz recidivy.
2. Velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před dávkou cyklofosfamidu nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
3. Méně než 3 týdny od poslední dávky schválené systémové protinádorové léčby (chemoterapie, hormonální léčba, inhibitory tyrozinkinázy, imunoterapie, radioterapie) před dávkou cyklofosfamidu. Méně než 6 týdnů od poslední dávky mitomycinu C a nitrosomočovin. Je však povolena neprodloužená paliativní radioterapie kostních metastáz ≤ 2 týdny před dávkou cyklofosfamidu.
4. Léčba zkoumanou látkou během 4 týdnů před dávkou cyklofosfamidu.
5. Předchozí léčba adoptivní buněčnou terapií.
6. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce na trastuzumab a/nebo pertuzumab v anamnéze.
7. Předchozí toxicita G4-3 vůči trastuzumabu a/nebo pertuzumabu.
8. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤ 1, s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie.
9. Aplikace živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před dávkou cyklofosfamidu.
10. Známky nebo příznaky systémové infekce během 2 týdnů před dávkou cyklofosfamidu (vyžadující antibiotika).
11. Pacienti s aktivní tuberkulózou, pacienti s infekcí HIV nebo syfilis, aktivní chronickou nebo akutní infekcí hepatitidy B nebo hepatitidou C, virem herpes simplex, cytomegalovirem, HTLV nebo infekcí virem Epstein-Barrové. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.
12. Systémová terapie steroidy nebo jinými imunosupresivy nebo imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, prednisonu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu, anti-TNF látek) během 4 týdnů před dávkou cyklofosfamidu.
13. Pacienti, kteří dostali akutní nízkou dávku dexametazonu kvůli nevolnosti, mohou být zařazeni po diskusi s hlavním zkoušejícím.
14. Použití inhalačních kortikosteroidů nebo mineralokortikoidů při ortostatické hypotenzi/adrenokortikální insuficienci (nesouvisející s autoimunitním onemocněním) je povoleno.
15. Kortikosteroidy jako premedikace v případě alergie na barvivo před zobrazovacími testy jsou povoleny.

16. Anamnéza autoimunitních onemocnění včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy, Sjögrenova syndromu, roztroušené sklerózy, vaskulitidy nebo glomerulonefritidy. Jakékoli další potenciální autoimunitní poruchy mohou být akceptovány po konzultaci s hlavním zkoušejícím.

    • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    • Vhodné mohou být také pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
17. Funkční třída New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, anamnéza během posledních 6 měsíců po infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass nebo stentování koronární artérie, cévní mozková příhoda nebo klinicky významná srdeční arytmie (izolovaná blokáda raménka na EKG se nebere v úvahu relevantní).
18. Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF < 50 % podle echokardiogramu nebo skenování s více hradlovou akvizicí (MUGA).
20. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které vyžadují opakované drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji).
21. Známé dědičné nebo získané koagulopatie (např. hemofilie, von Willebrandova choroba, difúzní intravaskulární koagulace související s rakovinou).
22. Souběžná léčba terapeutickými antikoagulancii (perorální, heparin). Nízká dávka heparinu s molekulární hmotností pro profylaktické účely je povolena.
23. Současná klidová dušnost způsobená komplikacemi pokročilého maligního onemocnění nebo nutností kontinuální oxygenoterapie.
24. Známá primární malignita CNS nebo symptomatické nebo neléčené metastázy CNS. Pacienti s asymptomatickými nebo léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni po konzultaci s lékařským monitorem za předpokladu, že se po dokončení terapie zaměřené na CNS (radioterapie nebo chirurgické odstranění) zlepšili.
25. Těhotenství nebo kojení během posledních 3 měsíců a během studie.
26. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího mohou ohrozit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby.