Um Estudo de Células Natural Killer Alogênicas em Combinação com Trastuzumabe e Pertuzumabe em Pacientes Adultos com Câncer de Mama Her2 Positivo Metastático Refratário. NK-ACT-BC_2020

Critérios de inclusão do paciente:

1. Adenocarcinomas de mama localmente avançados e/ou metastáticos confirmados histologicamente que progrediram na terapia padrão (devem ter recebido pertuzumabe, trastuzumabe e ado-trastuzumabe entansina no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático) e receberam pelo menos duas linhas de terapia no configuração metastática. Terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior apresentando recidiva dentro de 6 meses após a conclusão será considerada como uma linha de tratamento para doença metastática. As terapias hormonais não serão consideradas como linhas anteriores de terapia. Os pacientes elegíveis devem ter progredido durante ou seguindo a linha de terapia mais recente.
2. Fornecimento de Consentimento Livre e Esclarecido assinado pelo paciente.
3. O paciente tem potenciais doadores alogênicos (pais vivos, irmãos, casal ou filhos do paciente com idade ≥ 18 anos) que fornecem consentimento informado do doador assinado. Um médico do estudo avaliará a adequação do parente alogênico identificado como um candidato ideal.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
7. Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.

8. Os pacientes devem ter doença mensurável clinicamente e/ou radiograficamente documentada. Pelo menos uma lesão deve ser mensurável conforme RECIST v.1.1. Lesões previamente irradiadas não devem ser contadas como lesões-alvo, a menos que tenha sido demonstrada progressão na lesão e nenhuma outra lesão-alvo esteja disponível.

   Os tumores devem estar acessíveis para biópsias pré-planejadas. As lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser contadas como lesões-alvo.

9. Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo (dose de ciclofosfamida):

   • CAN ≥1.500 células/microL o Contagem de linfócitos ≥ 1.000 células/microL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/microL
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério pelo menos 7 dias antes).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida e nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN).
   • AST e ALT ≤ 3 x LSN (exceto para pacientes com metástases hepáticas documentadas, caso em que AST e ALT são permitidos até ≤ 5 x LSN).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x LSN
   • Albumina sérica ≥ 25 g/dL
10. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez negativo (soro) dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e concordar em permanecer abstinente ou usar medidas contraceptivas que resultem em uma taxa de falha de <1%/ano (laqueadura tubária bilateral , esterilização masculina, uso adequado estabelecido de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios, dispositivos intrauterinos de cobre) durante o período de tratamento ou até 12 meses após a administração de ciclofosfamida, 7 meses após a última dose de trastuzumabe ou 6 meses após a última dose de pertuzumabe, o que ocorrer por último.

Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (> 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ambos ovários e/ou útero).

Critérios de Exclusão de Pacientes:

1. Outros cânceres primários além de câncer de pele localizado não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal in situ da mama tratado cirurgicamente ou câncer anterior tratado com intenção curativa há pelo menos 3 anos e sem evidência de recaída.
2. Grandes procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas antes da dose de ciclofosfamida, ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
3. Menos de 3 semanas desde a última dose da terapia anticancerígena sistêmica aprovada (quimioterapia, terapia hormonal, inibidores de tirosina quinase, imunoterapia, radioterapia) antes da dose de ciclofosfamida. Menos de 6 semanas desde a última dose de mitomicina C e nitrosouréias. No entanto, radioterapia paliativa não estendida para metástases ósseas ≤ 2 semanas antes da dose de ciclofosfamida é permitida.
4. Tratamento com agente experimental dentro de 4 semanas antes da dose de ciclofosfamida.
5. Tratamento prévio com terapia celular adotiva.
6. Histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade ao trastuzumabe e/ou pertuzumabe.
7. Toxicidade G4-3 prévia para trastuzumab e/ou pertuzumab.
8. Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para qualquer grau de alopecia.
9. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da dose de ciclofosfamida.
10. Sinais ou sintomas de infecção sistêmica dentro de 2 semanas antes da dose de ciclofosfamida (requer antibióticos).
11. Pacientes com tuberculose ativa, pacientes com infecção por HIV ou sífilis, infecção por hepatite B crônica ou aguda ativa ou infecção por hepatite C, infecção por vírus herpes simplex, citomegalovírus, HTLV ou vírus Epstein-Barr. Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.
12. Terapia com esteróides sistêmicos ou outros imunossupressores ou agentes imunoestimulantes (incluindo, entre outros, prednisona, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-TNF) dentro de 4 semanas antes da dose de ciclofosfamida.
13. Os pacientes que receberam dexametasona aguda em baixa dose para náusea podem ser inscritos após discussão com o investigador principal.
14. O uso de corticosteroides inalatórios ou mineralocorticoides para hipotensão ortostática/insuficiência adrenocortical (não relacionada com doença autoimune) é permitido.
15. Corticosteróides como pré-medicação em caso de alergia a corantes antes de exames de imagem são permitidos.

16. Histórico de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Quaisquer outras doenças autoimunes em potencial podem ser aceitas após consulta com o investigador principal.

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina também podem ser elegíveis.
17. Classe funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, história nos últimos 6 meses de infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou stent, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca clinicamente significativa (bloqueio de ramo isolado em um ECG não é considerado relevante).
18. Hipertensão não controlada (persistente) definida como pressão arterial sistólica (PAS) >180 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg.
19. FEVE < 50% por ecocardiograma ou aquisição multi-gated (MUGA).
20. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência).
21. Coagulopatias hereditárias ou adquiridas conhecidas (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand, coagulação intravascular difusa associada ao câncer).
22. Tratamento concomitante com anticoagulantes terapêuticos (oral, heparina). É permitida a heparina de baixo peso molecular para fins profiláticos.
23. Dispnéia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou necessidade de oxigenoterapia contínua.
24. Malignidade primária do SNC conhecida ou metástases do SNC sintomáticas ou não tratadas. Pacientes com metástases do SNC assintomáticas ou tratadas podem ser inscritos após consulta com o Monitor Médico, desde que tenham melhorado após a conclusão da terapia direcionada ao SNC (radioterapia ou remoção cirúrgica).
25. Gravidez ou lactação nos últimos 3 meses e durante o estudo.
26. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou, de acordo com o julgamento do investigador, possam prejudicar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.