Uno studio sulle cellule natural killer allogeniche in combinazione con trastuzumab e pertuzumab in pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico refrattario Her2 positivo. NK-ACT-BC_2020

Criteri di inclusione del paziente:

1. Adenocarcinomi mammari localmente avanzati e/o metastatici confermati istologicamente che sono progrediti con la terapia standard (devono aver ricevuto pertuzumab, trastuzumab e ado-trastuzumab emtansine nel setting neoadiuvante, adiuvante o metastatico) e hanno ricevuto almeno due linee di terapia nel impostazione metastatica. La precedente terapia neoadiuvante o adiuvante che presenta recidiva entro 6 mesi dal completamento sarà considerata una linea di trattamento per la malattia metastatica. Le terapie ormonali non saranno considerate come precedenti linee di terapia. I pazienti idonei devono essere progrediti durante o seguendo la linea di terapia più recente.
2. Fornitura da parte del paziente del consenso informato firmato.
3. Il paziente ha potenziali donatori allogenici (genitori vivi, fratelli, coppia del paziente o figli di età ≥ 18 anni) che forniscono il consenso informato al donatore firmato. Un medico di prova esaminerà l'idoneità del parente allogenico identificato come candidato ottimale.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.

8. I pazienti devono avere una malattia misurabile documentata clinicamente e/o radiograficamente. Almeno una lesione deve essere misurabile secondo RECIST v.1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere conteggiate come lesioni bersaglio a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione e non siano disponibili altre lesioni bersaglio.

   I tumori devono essere accessibili per le biopsie pianificate in anticipo. Le lesioni che devono essere sottoposte a biopsia non devono essere conteggiate come lesioni target.

9. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio (dose di ciclofosfamide):

   • ANC ≥1.500 cellule/microL o Conta linfocitaria ≥ 1.000 cellule/microL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/microL
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio almeno 7 giorni prima).
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota e livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN).
   • AST e ALT ≤ 3 x ULN (ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche documentate, nel qual caso AST e ALT sono consentiti fino a ≤ 5 x ULN).
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x ULN
   • Albumina sierica ≥ 25 g/dL
10. La paziente di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza negativo (siero) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e accettare di rimanere astinente o utilizzare misure contraccettive che si traducano in un tasso di fallimento <1%/anno (legatura bilaterale delle tube , sterilizzazione maschile, accertato uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni, dispositivi intrauterini al rame) durante il periodo di trattamento o entro 12 mesi dalla somministrazione di ciclofosfamide, 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab o 6 mesi dopo l'ultima dose di pertuzumab, a seconda dell'evento che si verifica per ultimo.

Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausa (>12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione di entrambi ovaie e/o utero).

Criteri di esclusione del paziente:

1. Altri tumori primari oltre a carcinoma cutaneo localizzato non melanoma, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma duttale in situ della mammella trattato chirurgicamente, o precedente tumore trattato con intento curativo da almeno più di 3 anni e senza evidenza di recidiva.
2. Interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane prima della dose di ciclofosfamide o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
3. Meno di 3 settimane dall'ultima dose di terapia antitumorale sistemica approvata (chemioterapia, terapia ormonale, inibitori della tirosina chinasi, immunoterapia, radioterapia) prima della dose di ciclofosfamide. Meno di 6 settimane dall'ultima dose di mitomicina C e nitrosouree. Tuttavia, è consentita la radioterapia palliativa non prolungata per le metastasi ossee ≤ 2 settimane prima della dose di ciclofosfamide.
4. Trattamento con agente sperimentale entro 4 settimane prima della dose di ciclofosfamide.
5. Precedente trattamento con terapia cellulare adottiva.
6. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità a trastuzumab e/o pertuzumab.
7. Precedente tossicità G4-3 a trastuzumab e/o pertuzumab.
8. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1, ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia.
9. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della dose di ciclofosfamide.
10. Segni o sintomi di infezione sistemica nelle 2 settimane precedenti la dose di ciclofosfamide (che richiedono antibiotici).
11. Pazienti con tubercolosi attiva, pazienti con infezione da HIV o sifilide, infezione attiva cronica o acuta da epatite B o infezione da epatite C, infezione da virus herpes simplex, citomegalovirus, HTLV o virus Epstein-Barr. Pazienti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organo solido.
12. Terapia steroidea sistemica o altri immunosoppressori o agenti immunostimolanti (inclusi ma non limitati a prednisone, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti anti-TNF) entro 4 settimane prima della dose di ciclofosfamide.
13. I pazienti che hanno ricevuto desametasone acuto a basso dosaggio per la nausea possono essere arruolati dopo aver discusso con il ricercatore principale.
14. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o mineralcorticoidi per ipotensione ortostatica/insufficienza surrenalica (non correlata a malattia autoimmune).
15. Sono consentiti i corticosteroidi come premedicazione in caso di allergia ai coloranti prima dei test di imaging.

16. Storia di malattie autoimmuni incluse ma non limitate a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi, sindrome di Sjögren, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Eventuali altre potenziali malattie autoimmuni possono essere accettate previa consultazione con il ricercatore principale.

    • I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune trattati con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo possono essere idonei.
    • Possono essere ammissibili anche i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile.
17. Classe funzionale New York Heart Association (NYHA) ≥ 2, anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina instabile, bypass coronarico o stenting, ictus o aritmia cardiaca clinicamente significativa (il blocco di branca isolato in un ECG non è considerato pertinente).
18. Ipertensione incontrollata (persistente) definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF <50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
20. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).
21. Coagulopatie ereditarie o acquisite note (ad esempio, emofilia, malattia di von Willebrand, coagulazione intravascolare diffusa associata al cancro).
22. Trattamento concomitante con anticoagulanti terapeutici (orali, eparina). È consentita l'eparina a basso peso molecolare a scopo profilattico.
23. Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di malignità avanzata o necessità di ossigenoterapia continua.
24. Malignità primaria nota del SNC o metastasi del SNC sintomatiche o non trattate. I pazienti con metastasi del SNC asintomatiche o trattate possono essere arruolati previa consultazione con il Medical Monitor, a condizione che siano migliorati al completamento della terapia diretta al SNC (radioterapia o rimozione chirurgica).
25. Gravidanza o allattamento negli ultimi 3 mesi e durante lo studio.
26. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto alla sperimentazione o, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono compromettere l'interpretazione dei risultati o mettere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.