En undersøgelse af allogene naturlige dræberceller i kombination med trastuzumab og pertuzumab hos voksne patienter med refraktær metastatisk Her2 positiv brystkræft. NK-ACT-BC_2020

Patientinkluderingskriterier:

1. Histologisk bekræftede lokalt fremskredne og/eller metastatiske brystadenokarcinomer, der er udviklet efter standardbehandling (skal have modtaget pertuzumab, trastuzumab og ado-trastuzumab emtansin i neoadjuverende, adjuverende eller metastaserende omgivelser) og har modtaget mindst to behandlingslinjer i metastatisk indstilling. Forudgående neoadjuverende eller adjuverende behandling med tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning vil blive betragtet som en behandlingslinje for metastatisk sygdom. Hormonelle behandlinger vil ikke blive betragtet som tidligere behandlingslinjer. Kvalificerede patienter skal have udviklet sig, mens de er på eller fulgte den seneste behandlingslinje.
2. Patientens levering af underskrevet informeret samtykke.
3. Patienten har potentielle allogene donorer (levende forældre, søskende, patientens par eller børn i alderen ≥ 18 år), som giver underskrevet donorinformeret samtykke. En forsøgslæge vil tage stilling til egnetheden af ​​den identificerede allogene slægtning som en optimal kandidat.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
7. Evne til at overholde protokolkravene.

8. Patienter skal have klinisk og/eller radiografisk dokumenteret målbar sygdom. Mindst én læsion skal være målbar i henhold til RECIST v.1.1. Tidligere bestrålede læsioner må ikke tælles som mållæsioner, medmindre der er påvist progression i læsionen, og ingen andre mållæsioner er tilgængelige.

   Tumorer skal være tilgængelige for forudplanlagte biopsier. Læsioner, der er beregnet til at blive biopsieret, må ikke tælles som mållæsioner.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyclophosphamid-dosis):

   • ANC ≥1.500 celler/mikroL o Lymfocytantal ≥ 1.000 celler/mikroL
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mikroL
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium mindst 7 dage før).
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen patienter med kendt Gilberts syndrom og serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN).
   • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN (bortset fra patienter med dokumenterede levermetastaser, i hvilket tilfælde ASAT og ALAT tillades op til ≤ 5 x ULN).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighed.
   • INR ≤ 1,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 25 g/dL
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum) inden for 7 dage før den første undersøgelses lægemiddeladministration og enighed om at forblive afholdende eller brug af svangerskabsforebyggende foranstaltninger, der resulterer i en fejlrate på <1 %/år (bilateral tubal ligering , mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigørende intrauterine anordninger, intrauterine anordninger af kobber) under behandlingsperioden eller inden for 12 måneder efter administration af cyclophosphamid, 7 måneder efter den sidste dosis trastuzumab eller 6 måneder efter den sidste dosis pertuzumab, alt efter hvad der indtræffer sidst.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af begge æggestokke og/eller livmoder).

Patientudelukkelseskriterier:

1. Andre primære kræftformer bortset fra ikke-melanom lokaliseret hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer eller ductal in situ carcinom i brystet behandlet kirurgisk, eller tidligere kræft behandlet med helbredende hensigt for mindst mere end 3 år siden og uden bevis for tilbagefald.
2. Større kirurgiske indgreb inden for 4 uger før cyclophosphamid-dosis, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
3. Mindre end 3 uger siden sidste dosis godkendt systemisk anti-cancerbehandling (kemoterapi, hormonbehandling, tyrosinkinasehæmmere, immunterapi, strålebehandling) før cyclophosphamid-dosis. Mindre end 6 uger siden sidste dosis mitomycin C og nitrosoureas. Dog er ikke-forlænget palliativ strålebehandling til knoglemetastaser ≤ 2 uger før cyclophosphamid-dosis tilladt.
4. Behandling med forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyclophosphamid-dosis.
5. Forudgående behandling med adoptiv celleterapi.
6. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for trastuzumab og/eller pertuzumab.
7. Tidligere G4-3-toksicitet over for trastuzumab og/eller pertuzumab.
8. Uønskede hændelser fra tidligere anti-cancer-terapi, som ikke er forsvundet til grad ≤ 1, bortset fra enhver grad af alopeci.
9. Administration af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før cyclophosphamiddosis.
10. Tegn eller symptomer på systemisk infektion inden for 2 uger før cyclophosphamiddosis (kræver antibiotika).
11. Patienter med aktiv tuberkulose, patienter med HIV-infektion eller syfilis, aktiv kronisk eller akut hepatitis B-infektion eller hepatitis C-infektion, herpes simplex-virus, cytomegalovirus, HTLV- eller Epstein-Barr-virusinfektion. Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.
12. Systemisk steroidbehandling eller andre immunsuppressiva eller immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, azathioprin, methotrexat, thalidomid, anti-TNF-midler) inden for 4 uger før cyclophosphamid-dosis.
13. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis dexamethason mod kvalme, kan tilmeldes efter drøftelse med hovedinvestigator.
14. Brug af inhalerede kortikosteroider eller mineralokortikoider til ortostatisk hypotension/binyrebarkinsufficiens (ikke relateret til autoimmun sygdom) er tilladt.
15. Kortikosteroider som præmedicinering i tilfælde af farvestofallergi forud for billeddiagnostik er tilladt.

16. Anamnese med autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, granulomatose, Sjögrens syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Alle andre potentielle autoimmune lidelser kan accepteres efter samråd med den primære investigator.

    • Patienter med autoimmun hypothyroidisme i anamnesen på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan også være berettigede.
17. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse ≥ 2, anamnese inden for de seneste 6 måneder med myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation eller stenting, slagtilfælde eller klinisk signifikant hjertearytmi (isoleret bundtgrenblokade i et EKG overvejes ikke relevant).
18. Ukontrolleret (vedvarende) hypertension defineret som systolisk blodtryk (SBP) >180 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF < 50 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning.
20. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).
21. Kendte arvelige eller erhvervede koagulopatier (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom, cancer-associeret diffus intravaskulær koagulation).
22. Samtidig behandling med terapeutiske antikoagulantia (oral, heparin). Heparin med lav dosis molekylvægt til profylaktiske formål er tilladt.
23. Aktuel dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller behov for kontinuerlig iltbehandling.
24. Kendt primær CNS-malignitet eller symptomatisk eller ubehandlet CNS-metastaser. Patienter med asymptomatiske eller behandlede CNS-metastaser kan indskrives efter konsultation med den medicinske monitor, forudsat at de er blevet bedre efter endt CNS-rettet behandling (strålebehandling eller kirurgisk fjernelse).
25. Graviditet eller amning inden for de seneste 3 måneder og gennem hele forsøget.
26. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i forsøget, eller som ifølge efterforskerens vurdering kan bringe fortolkningen af ​​resultaterne i fare eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.