Een studie van allogene natuurlijke killercellen in combinatie met trastuzumab en pertuzumab bij volwassen patiënten met refractair gemetastaseerde Her2-positieve borstkanker. NK-ACT-BC_2020

Criteria voor patiëntopname:

1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde adenocarcinomen van de borst die zijn gevorderd met standaardtherapie (moeten pertuzumab, trastuzumab en ado-trastuzumab-emtansine hebben gekregen in de neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting) en die ten minste twee therapielijnen hebben gekregen in de metastatische instelling. Voorafgaande neoadjuvante of adjuvante therapie met terugval binnen 6 maanden na voltooiing zal worden beschouwd als een behandelingslijn voor gemetastaseerde ziekte. Hormonale therapieën worden niet beschouwd als eerdere therapielijnen. In aanmerking komende patiënten moeten progressie hebben gemaakt terwijl ze de meest recente therapielijn volgden.
2. Verstrekking door de patiënt van ondertekende geïnformeerde toestemming.
3. De patiënt heeft potentiële allogene donoren (levende ouders, broers en zussen, het paar van de patiënt of kinderen van ≥ 18 jaar) die een ondertekende donorgeïnformeerde toestemming geven. Een onderzoeksarts zal nagaan of het geïdentificeerde allogene familielid geschikt is als optimale kandidaat.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
6. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
7. Mogelijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten.

8. Patiënten moeten een klinisch en/of radiografisch gedocumenteerde, meetbare ziekte hebben. Ten minste één laesie moet meetbaar zijn volgens RECIST v.1.1. Eerder bestraalde laesies mogen niet als doellaesies worden geteld, tenzij er progressie in de laesie is aangetoond en er geen andere doellaesies beschikbaar zijn.

   Tumoren moeten toegankelijk zijn voor vooraf geplande biopsieën. Laesies die bedoeld zijn voor biopsie mogen niet worden meegeteld als doellaesies.

9. Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (dosis cyclofosfamide):

   • ANC ≥1.500 cellen/microL o Aantal lymfocyten ≥ 1.000 cellen/microL
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/microL
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen ten minste 7 dagen van tevoren een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen).
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert en serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN).
   • ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN (behalve voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, in welk geval ASAT en ALAT zijn toegestaan ​​tot ≤ 5 x ULN).
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x ULN
   • Serumalbumine ≥ 25 g/dL
10. Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest (serum) hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en akkoord gaan met onthouding of het gebruik van anticonceptiemaatregelen die resulteren in een faalpercentage van <1%/jaar (bilaterale tubaligatie sterilisatie van de man, vastgesteld correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes, koperen spiraaltjes) tijdens de behandelingsperiode of binnen 12 maanden na toediening van cyclofosfamide, 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab, of 6 maanden na de laatste dosis pertuzumab, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (> 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van beide eierstokken en/of baarmoeder).

Criteria voor uitsluiting van patiënten:

1. Andere primaire kankers behalve niet-melanoom gelokaliseerde huidkanker, carcinoma in situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker of ductaal in situ carcinoom van de borst chirurgisch behandeld, of eerdere kanker die ten minste meer dan 3 jaar geleden curatief is behandeld en zonder bewijs van terugval.
2. Grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken voorafgaand aan de dosis cyclofosfamide, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
3. Minder dan 3 weken sinds de laatste dosis van goedgekeurde systemische antikankertherapie (chemotherapie, hormonale therapie, tyrosinekinaseremmers, immunotherapie, radiotherapie) voorafgaand aan de dosis cyclofosfamide. Minder dan 6 weken sinds de laatste dosis mitomycine C en nitrosourea. Wel is niet-verlengde palliatieve radiotherapie voor botmetastasen ≤ 2 weken voorafgaand aan de cyclofosfamidedosis toegestaan.
4. Behandeling met onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de dosis cyclofosfamide.
5. Voorafgaande behandeling met adoptieve cellulaire therapie.
6. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op trastuzumab en/of pertuzumab.
7. Eerdere G4-3-toxiciteit voor trastuzumab en/of pertuzumab.
8. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1, met uitzondering van elke graad van alopecia.
9. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de dosis cyclofosfamide.
10. Tekenen of symptomen van systemische infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de dosis cyclofosfamide (waarvoor antibiotica nodig zijn).
11. Patiënten met actieve tuberculose, patiënten met HIV-infectie of syfilis, actieve chronische of acute hepatitis B-infectie of hepatitis C-infectie, herpes simplex-virus, cytomegalovirus, HTLV- of Epstein-Barr-virusinfectie. Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie.
12. Systemische therapie met steroïden of andere immuunonderdrukkende of immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot prednison, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, anti-TNF-middelen) binnen 4 weken voorafgaand aan de dosis cyclofosfamide.
13. Patiënten die acuut, laag gedoseerd dexamethason hebben gekregen voor misselijkheid, kunnen worden ingeschreven na overleg met de hoofdonderzoeker.
14. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden of mineralocorticoïden voor orthostatische hypotensie/bijnierschorsinsufficiëntie (niet gerelateerd aan auto-immuunziekte) is toegestaan.
15. Corticosteroïden als premedicatie in geval van kleurstofallergie voorafgaand aan beeldvormingsonderzoeken zijn toegestaan.

16. Geschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose, het syndroom van Sjögren, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Alle andere mogelijke auto-immuunziekten kunnen worden geaccepteerd na overleg met de hoofdonderzoeker.

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen ook in aanmerking komen.
17. New York Heart Association (NYHA) functionele klasse ≥ 2, voorgeschiedenis in de afgelopen 6 maanden van myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire bypassoperatie of stenting, beroerte of klinisch significante hartritmestoornis (geïsoleerde bundeltakblokkade in een ECG wordt niet overwogen relevant).
18. Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) >180 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF < 50% door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan.
20. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor terugkerende drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker).
21. Bekende erfelijke of verworven coagulopathieën (bijvoorbeeld hemofilie, de ziekte van von Willebrand, kanker-geassocieerde diffuse intravasculaire coagulatie).
22. Gelijktijdige behandeling met therapeutische anticoagulantia (oraal, heparine). Heparine met lage dosis moleculair gewicht voor profylactische doeleinden is toegestaan.
23. Huidige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of behoefte aan continue zuurstoftherapie.
24. Bekende primaire CZS-maligniteit of symptomatische of onbehandelde CZS-metastasen. Patiënten met asymptomatische of behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven na overleg met de Medische Monitor, op voorwaarde dat ze verbeterd zijn na voltooiing van CZS-gerichte therapie (radiotherapie of chirurgische verwijdering).
25. Zwangerschap of borstvoeding in de afgelopen 3 maanden en tijdens de proefperiode.
26. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kunnen belemmeren of, naar het oordeel van de onderzoeker, de interpretatie van de resultaten in gevaar kunnen brengen of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kunnen geven.