Eine Studie mit allogenen natürlichen Killerzellen in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab bei erwachsenen Patienten mit refraktärem metastasiertem Her2-positivem Brustkrebs. NK-ACT-BC_2020

Patienteneinschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene und/oder metastasierte Adenokarzinome der Brust, die unter Standardtherapie fortgeschritten sind (muss Pertuzumab, Trastuzumab und Ado-Trastuzumab Emtansin in der neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Einstellung erhalten haben) und die mindestens zwei Therapielinien in der erhalten haben metastatische Einstellung. Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einen Rückfall aufweist, wird als Behandlungslinie für metastasierende Erkrankungen in Betracht gezogen. Hormontherapien werden nicht als bisherige Therapielinien betrachtet. Geeignete Patienten müssen während oder nach der letzten Therapielinie Fortschritte gemacht haben.
2. Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung des Patienten.
3. Der Patient hat potenzielle allogene Spender (lebende Eltern, Geschwister, das Paar des Patienten oder Kinder im Alter von ≥ 18 Jahren), die eine unterschriebene Einverständniserklärung des Spenders vorlegen. Ein Prüfarzt wird die Eignung des identifizierten allogenen Verwandten als optimalen Kandidaten prüfen.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
7. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

8. Die Patienten müssen eine klinisch und/oder radiologisch dokumentierte messbare Erkrankung haben. Mindestens eine Läsion muss gemäß RECIST v.1.1 messbar sein. Zuvor bestrahlte Läsionen dürfen nicht als Zielläsionen gezählt werden, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen und es sind keine anderen Zielläsionen verfügbar.

   Tumore müssen für vorgeplante Biopsien zugänglich sein. Läsionen, die biopsiert werden sollen, dürfen nicht als Zielläsionen gezählt werden.

9. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Cyclophosphamid-Dosis) erhalten wurden:

   • ANC ≥ 1.500 Zellen/Mikroliter o Lymphozytenzahl ≥ 1.000 Zellen/Mikroliter
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/Mikroliter
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können mindestens 7 Tage vorher transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen).
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom und Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN).
   • AST und ALT ≤ 3 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen, bei denen AST und ALT bis zu ≤ 5 x ULN zulässig sind).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
   • INR ≤ 1,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 25 g/dl
10. Patientin im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum) haben und sich bereit erklären, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 %/Jahr führen (bilaterale Tubenligatur). , Sterilisation beim Mann, nachgewiesene ordnungsgemäße Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren, Intrauterinpessaren aus Kupfer) während des Behandlungszeitraums oder innerhalb von 12 Monaten nach der Verabreichung von Cyclophosphamid, 7 Monate nach der letzten Dosis von Trastuzumab oder 6 Monate nach der letzten Pertuzumab-Dosis, je nachdem, was zuletzt eintritt.

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (> 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung von beidem) unterzogen hat Eierstöcke und/oder Gebärmutter).

Ausschlusskriterien für Patienten:

1. Andere primäre Krebserkrankungen außer Nicht-Melanom lokalisierter Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs oder duktales in situ-Karzinom der Brust, chirurgisch behandelt, oder früherer Krebs, der mit kurativer Absicht vor mindestens mehr als 3 Jahren behandelt wurde, und ohne Beweise für einen Rückfall.
2. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
3. Weniger als 3 Wochen seit der letzten Dosis einer zugelassenen systemischen Krebstherapie (Chemotherapie, Hormontherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Immuntherapie, Strahlentherapie) vor der Cyclophosphamid-Dosis. Weniger als 6 Wochen seit der letzten Dosis von Mitomycin C und Nitrosoharnstoffen. Allerdings ist eine nicht verlängerte palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen ≤ 2 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis zulässig.
4. Behandlung mit Prüfsubstanz innerhalb von 4 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis.
5. Vorbehandlung mit adoptiver Zelltherapie.
6. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Trastuzumab und/oder Pertuzumab in der Anamnese.
7. Frühere G4-3-Toxizität gegenüber Trastuzumab und/oder Pertuzumab.
8. Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie jeden Grades.
9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis.
10. Anzeichen oder Symptome einer systemischen Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis (erfordert Antibiotika).
11. Patienten mit aktiver Tuberkulose, Patienten mit HIV-Infektion oder Syphilis, aktiver chronischer oder akuter Hepatitis-B-Infektion oder Hepatitis-C-Infektion, Herpes-simplex-Virus-, Cytomegalovirus-, HTLV- oder Epstein-Barr-Virus-Infektion. Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger Transplantation solider Organe.
12. Systemische Steroidtherapie oder andere immunsuppressive oder immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 4 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosis.
13. Patienten, die akutes, niedrig dosiertes Dexamethason gegen Übelkeit erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
14. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder Mineralokortikoiden bei orthostatischer Hypotonie/Nebennierenrindeninsuffizienz (nicht im Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung) ist erlaubt.
15. Kortikosteroide als Prämedikation bei Farbstoffallergie vor bildgebenden Verfahren sind erlaubt.

16. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Alle anderen potenziellen Autoimmunerkrankungen können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt akzeptiert werden.

    • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können ebenfalls geeignet sein.
17. New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse ≥ 2, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass oder Stent, Schlaganfall oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (eine isolierte Schenkelblockade im EKG wird nicht berücksichtigt). relevant).
18. Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF < 50 % laut Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan.
20. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
21. Bekannte hereditäre oder erworbene Koagulopathien (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit, krebsassoziierte diffuse intravaskuläre Gerinnung).
22. Begleitbehandlung mit therapeutischen Antikoagulanzien (oral, Heparin). Heparin mit niedrigem Molekulargewicht für prophylaktische Zwecke ist erlaubt.
23. Aktuelle Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder Notwendigkeit einer kontinuierlichen Sauerstofftherapie.
24. Bekannte primäre ZNS-Malignität oder symptomatische oder unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit asymptomatischen oder behandelten ZNS-Metastasen können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass es ihnen nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie (Strahlentherapie oder chirurgische Entfernung) besser ging.
25. Schwangerschaft oder Stillzeit innerhalb der letzten 3 Monate und während der gesamten Studie.
26. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen oder nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation der Ergebnisse gefährden oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können.