Исследование аллогенных естественных клеток-киллеров в комбинации с трастузумабом и пертузумабом у взрослых пациентов с рефрактерным метастатическим Her2-положительным раком молочной железы. НК-ACT-BC_2020

Критерии включения пациентов:

1. Гистологически подтвержденные местно-распространенные и/или метастатические аденокарциномы молочной железы, которые прогрессировали на стандартной терапии (должны были получить пертузумаб, трастузумаб и адо-трастузумаб эмтансин в неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии) и получили как минимум две линии терапии в метастатическая установка. Предшествующая неоадъювантная или адъювантная терапия с рецидивом в течение 6 месяцев после завершения будет рассматриваться как линия лечения метастатического заболевания. Гормональная терапия не будет рассматриваться как предыдущие линии терапии. Подходящие пациенты должны иметь прогрессирование во время или после самой последней линии терапии.
2. Предоставление пациентом подписанного информированного согласия.
3. У пациента есть потенциальные аллогенные доноры (живые родители, братья и сестры, пара пациента или дети в возрасте ≥ 18 лет), которые предоставляют подписанное информированное согласие донора. Врач-испытатель рассмотрит пригодность идентифицированного аллогенного родственника в качестве оптимального кандидата.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Способность соблюдать требования протокола.

8. Пациенты должны иметь клинически и/или рентгенологически подтвержденное измеримое заболевание. По крайней мере одно поражение должно поддаваться измерению в соответствии с RECIST v.1.1. Ранее облученные поражения не должны считаться целевыми поражениями, за исключением случаев, когда было продемонстрировано прогрессирование поражения и отсутствуют другие целевые поражения.

   Опухоли должны быть доступны для заранее запланированной биопсии. Поражения, предназначенные для биопсии, не должны считаться целевыми поражениями.

9. Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до первого исследуемого лечения (доза циклофосфамида):

   • ANC ≥1 500 клеток/мкл o Количество лимфоцитов ≥ 1 000 клеток/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты для соответствия этому критерию не менее чем за 7 дней).
   • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с установленным синдромом Жильбера и уровнем билирубина в сыворотке ≤ 3 х ВГН).
   • АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН (за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печень, в этом случае АСТ и АЛТ разрешены до ≤ 5 х ВГН).
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
   • МНО ≤ 1,5 х ВГН
   • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/дл
10. Пациентка детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата и согласие на воздержание или использование мер контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год (двусторонняя перевязка маточных труб). мужская стерилизация, установленное правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормоновысвобождающих внутриматочных спиралей, медных внутриматочных спиралей) в период лечения или в течение 12 мес после введения циклофосфамида, 7 мес после приема последней дозы трастузумаба или 6 мес после последней дозы пертузумаба, в зависимости от того, что наступит последним.

Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подверглась хирургической стерилизации (удаление обоих яичники и/или матка).

Критерии исключения пациентов:

1. Другие первичные виды рака, кроме немеланомного локализованного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, локализованного рака предстательной железы или протоковой карциномы in situ молочной железы, пролеченных хирургическим путем, или предшествующий рак, леченный с лечебной целью не менее 3 лет назад и без свидетельство рецидива.
2. Обширные хирургические вмешательства в течение 4 недель до введения дозы циклофосфамида или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
3. Менее 3 недель с момента последней дозы одобренной системной противоопухолевой терапии (химиотерапия, гормональная терапия, ингибиторы тирозинкиназы, иммунотерапия, лучевая терапия) до дозы циклофосфамида. Менее 6 недель с момента последней дозы митомицина С и нитрозомочевины. Однако разрешена непродленная паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости ≤ 2 недель до дозы циклофосфамида.
4. Лечение исследуемым агентом в течение 4 недель до дозы циклофосфамида.
5. Предшествующее лечение адоптивной клеточной терапией.
6. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на трастузумаб и/или пертузумаб в анамнезе.
7. Предшествующая токсичность G4-3 для трастузумаба и/или пертузумаба.
8. Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции любой степени.
9. Введение живой аттенуированной вакцины за 4 недели до введения дозы циклофосфамида.
10. Признаки или симптомы системной инфекции в течение 2 недель до введения дозы циклофосфамида (требующие назначения антибиотиков).
11. Больные активным туберкулезом, больные ВИЧ-инфекцией или сифилисом, активным хроническим или острым гепатитом В или гепатитом С, вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, HTLV или вирусом Эпштейна-Барр. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.
12. Системная стероидная терапия или другие иммунодепрессанты или иммуностимулирующие средства (включая, помимо прочего, преднизолон, азатиоприн, метотрексат, талидомид, анти-ФНО агенты) в течение 4 недель до дозы циклофосфамида.
13. Пациенты, получившие острую дозу дексаметазона в низких дозах по поводу тошноты, могут быть включены в исследование после обсуждения с главным исследователем.
14. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов или минералокортикоидов при ортостатической гипотензии/надпочечниковой недостаточности (не связанной с аутоиммунным заболеванием).
15. Допускается применение кортикостероидов в качестве премедикации при аллергии на красители перед визуализирующими исследованиями.

16. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз, синдром Шегрена, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Любые другие потенциальные аутоиммунные заболевания могут быть приняты после консультации с главным исследователем.

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, также могут иметь право на участие.
17. Функциональный класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование или стентирование, инсульт или клинически значимая сердечная аритмия (изолированная блокада ножки пучка Гиса на ЭКГ не считается соответствующий).
18. Неконтролируемая (стойкая) гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт.ст.
19. ФВ ЛЖ < 50% по эхокардиограмме или сканированию с множественным стробированием (MUGA).
20. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще).
21. Известные наследственные или приобретенные коагулопатии (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда, связанное с раком диффузное внутрисосудистое свертывание крови).
22. Сопутствующее лечение терапевтическими антикоагулянтами (пероральными, гепариновыми). С профилактической целью допускается низкодозированный молекулярный гепарин.
23. Текущая одышка в покое из-за осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования или потребности в постоянной оксигенотерапии.
24. Известное первичное злокачественное новообразование ЦНС или симптоматические или нелеченные метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомными или пролеченными метастазами в ЦНС могут быть включены в исследование после консультации с медицинским монитором при условии улучшения состояния после завершения терапии, направленной на ЦНС (лучевая терапия или хирургическое удаление).
25. Беременность или лактация в течение последних 3 месяцев и на протяжении всего исследования.
26. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.