Badanie allogenicznych komórek NK w połączeniu z trastuzumabem i pertuzumabem u dorosłych pacjentów z opornym na leczenie rakiem piersi z przerzutami Her2-dodatnim. NK-ACT-BC_2020

Kryteria włączenia pacjentów:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi potwierdzony miejscowo i (lub) z przerzutami, u którego wystąpiła progresja podczas standardowego leczenia (wymagane otrzymywanie pertuzumabu, trastuzumabu i ado-trastuzumabu emtanzyny w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub z przerzutami) i które otrzymały co najmniej dwie linie leczenia w ustawienie przerzutowe. Wcześniejsza terapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa, u której doszło do nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia, będzie traktowana jako linia leczenia choroby przerzutowej. Terapie hormonalne nie będą uważane za poprzednie linie terapii. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć progresję podczas lub po ostatniej linii terapii.
2. Dostarczenie przez pacjenta podpisanej Świadomej Zgody.
3. Pacjent ma potencjalnych dawców allogenicznych (żyjących rodziców, rodzeństwo, parę pacjentów lub dzieci w wieku ≥ 18 lat), którzy przedstawią podpisaną świadomą zgodę dawcy. Lekarz prowadzący badanie zajmie się przydatnością zidentyfikowanego allogenicznego krewnego jako optymalnego kandydata.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
7. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.

8. Pacjenci muszą mieć klinicznie i/lub radiologicznie udokumentowaną mierzalną chorobę. Co najmniej jedna zmiana musi być mierzalna zgodnie z RECIST v.1.1. Zmiany chorobowe poddane wcześniej napromieniowaniu nie mogą być liczone jako zmiany docelowe, chyba że wykazano progresję zmiany i nie są dostępne żadne inne zmiany docelowe.

   Guzy muszą być dostępne dla zaplanowanych biopsji. Zmiany, które mają być poddane biopsji, nie mogą być liczone jako zmiany docelowe.

9. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem (dawka cyklofosfamidu):

   • ANC ≥1500 komórek/mikrol o Liczba limfocytów ≥1000 komórek/mikrolitr
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mikrol
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (chorych można przetoczyć, aby spełnić to kryterium co najmniej 7 dni wcześniej).
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta i stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN).
   • AspAT i ALT ≤ 3 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, w którym to przypadku AspAT i ALT są dopuszczalne do ≤ 5 x GGN).
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
   • INR ≤ 1,5 x GGN
   • Albumina surowicy ≥ 25 g/dl
10. Pacjentka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowicy) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych, które skutkują wskaźnikiem niepowodzeń <1%/rok (obustronne podwiązanie jajowodów) męską sterylizację, ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony, miedziane wkładki wewnątrzmaciczne) w okresie leczenia lub w ciągu 12 miesięcy po podaniu cyklofosfamidu, 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki trastuzumabu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce pertuzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (>12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie obu jajniki i/lub macica).

Kryteria wykluczenia pacjenta:

1. Inne nowotwory pierwotne poza nieczerniakowym zlokalizowanym rakiem skóry, rakiem in situ szyjki macicy, zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego lub rakiem przewodowym in situ piersi leczonym chirurgicznie lub wcześniej leczonym z zamiarem wyleczenia co najmniej ponad 3 lata temu i bez dowód nawrotu.
2. Poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki cyklofosfamidu lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
3. Mniej niż 3 tygodnie od ostatniej dawki zatwierdzonej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, terapia hormonalna, inhibitory kinazy tyrozynowej, immunoterapia, radioterapia) przed podaniem dawki cyklofosfamidu. Mniej niż 6 tygodni od ostatniej dawki mitomycyny C i nitrozomoczników. Dozwolona jest jednak nieprzedłużona radioterapia paliatywna przerzutów do kości ≤ 2 tygodnie przed dawką cyklofosfamidu.
4. Leczenie lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki cyklofosfamidu.
5. Wcześniejsze leczenie adopcyjną terapią komórkową.
6. Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na trastuzumab i (lub) pertuzumab w wywiadzie.
7. Wcześniejsza toksyczność G4-3 dla trastuzumabu i/lub pertuzumabu.
8. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia.
9. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed dawką cyklofosfamidu.
10. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe zakażenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki cyklofosfamidu (wymagające zastosowania antybiotyków).
11. Pacjenci z czynną gruźlicą, pacjenci z zakażeniem wirusem HIV lub kiłą, czynnym, przewlekłym lub ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, wirusem opryszczki pospolitej, wirusem cytomegalii, wirusem HTLV lub wirusem Epsteina-Barra. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego.
12. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub inne leki immunosupresyjne lub immunostymulujące (w tym między innymi prednizon, azatiopryna, metotreksat, talidomid, leki anty-TNF) w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki cyklofosfamidu.
13. Pacjenci, którzy otrzymali ostre, małe dawki deksametazonu z powodu nudności, mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
14. Dopuszcza się stosowanie wziewnych kortykosteroidów lub mineralokortykoidów w niedociśnieniu ortostatycznym/niedoczynności kory nadnerczy (niezwiązanej z chorobą autoimmunologiczną).
15. Dopuszcza się kortykosteroidy jako premedykację w przypadku alergii na barwniki przed badaniami obrazowymi.

16. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość, zespół Sjögrena, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Wszelkie inne potencjalne choroby autoimmunologiczne mogą być zaakceptowane po konsultacji z głównym badaczem.

    • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą się kwalifikować.
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, również mogą się kwalifikować.
17. Klasa czynnościowa ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA), zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych lub stentów, udar mózgu lub klinicznie istotna arytmia serca (izolowana blokada odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG nie jest brana pod uwagę) odpowiedni).
18. Niekontrolowane (uporczywe) nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >100 mmHg.
19. LVEF < 50% na podstawie badania echokardiograficznego lub skanu wielobramkowej akwizycji (MUGA).
20. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej).
21. Znane dziedziczne lub nabyte koagulopatie (np. hemofilia, choroba von Willebranda, związane z rakiem rozlane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe).
22. Jednoczesne leczenie terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi (doustne, heparyna). Dozwolone jest stosowanie heparyny niskocząsteczkowej w celach profilaktycznych.
23. Obecna duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub koniecznością ciągłej tlenoterapii.
24. Rozpoznany pierwotny nowotwór złośliwy OUN lub objawowe lub nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z bezobjawowymi lub leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni po konsultacji z Monitorem Medycznym, pod warunkiem poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN (radioterapia lub usunięcie chirurgiczne).
25. Ciąża lub laktacja w ciągu ostatnich 3 miesięcy i podczas całego badania.
26. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub, w ocenie badacza, mogą zagrozić interpretacji wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.