EP0057 en association avec l'olaparib dans le cancer gastrique avancé récidivant et le cancer du poumon à petites cellules

Critère d'intégration:

Applicable aux deux bras :

1. Patients âgés de ≥ 18 ans (ou l'âge légal de la majorité dans la juridiction) au moment du consentement éclairé
2. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit avant de se soumettre à toute procédure d'étude
3. Espérance de vie > 3 mois, telle qu'estimée par l'enquêteur
4. Présence d'au moins 1 lésion mesurable par CT/IRM telle que définie par RECIST v1.1

5. Fonction hématologique et organique adéquate

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • NAN ≥1,5 x 10^9/L
   • Numération lymphocytaire ≥0,5 x 10^9/L
   • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN institutionnelle
   • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
   • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
   • Clairance de la créatinine > 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
   • Les patients ne recevant pas d'anticoagulants doivent avoir un INR ≤ 1,5 et un TCA ≤ 1,5 x LSN
6. De l'avis de l'investigateur, toutes les autres conditions médicales pertinentes doivent être bien gérées et stables pendant ≥ 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
7. Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude

8. La contraception:

   Pour les sujets féminins : chaque sujet féminin en âge de procréer doit accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire une méthode avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an [par exemple, la stérilisation, les implants hormonaux, les injections d'hormones, certains dispositifs intra-utérins, la vasectomie partenaire, ou pilules contraceptives combinées]) du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'EP0057 ou d'olaparib, selon la dernière prise. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures avant chaque dose d'EP0057 (et ne doivent pas être en lactation). Chaque sujet féminin sera considéré comme étant en âge de procréer à moins qu'il n'ait été stérilisé chirurgicalement par hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes/salpingectomie ou qu'il soit ménopausé depuis ≥ 1 an. Pour les sujets masculins : les patients masculins sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs avec spermicide) avec tous les partenaires sexuels pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration EP0057. Lorsqu'un partenaire sexuel d'un participant masculin est une « femme en âge de procréer », elle doit utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (voir la définition ci-dessus) pendant la participation de son partenaire à l'étude et pendant 6 mois après que son partenaire a reçu son dernière dose de EP0057. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant 6 mois après la dernière dose d'EP0057.

9. Statut de performance ECOG Grade 0-2

   Critères d'inclusion spécifiques du bras 1 (GC avancé en rechute négatif ATM) :

   Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion spécifiques au bras 1 et à tous les critères d'inclusion applicables aux deux bras pour être éligibles à l'inclusion dans l'étude :

10. Histologique confirmé (diagnostic cytologique exclu) d'adénocarcinome gastrique ou d'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avec échantillon tumoral d'archive disponible. En l'absence d'un échantillon de biopsie tumorale archivée, une biopsie tumorale devra être prélevée
11. Statut HER2 connu sans expression HER2. Statut PDL-1 connu (cela n'a pas besoin d'être connu avant l'inscription)
12. Expression de la protéine ATM connue uniquement par test immunohistochimique Ventana ATM (Y170), avec statut ATM négatif confirmé (défini comme <25 % de coloration nucléaire)

13. Rechute, définie comme : preuve claire et documentée d'une progression de la maladie localement avancée ou métastatique, non résécable après : deux lignes antérieures de traitement systémique, à condition que les patients n'aient pas reçu d'irinotécan en deuxième ligne OU une ligne de traitement antérieure s'ils sont considérés comme réticents ou inadapté aux options de traitement standard actuelles

    Arm2 (SCLC en rechute, stade étendu) Critères d'inclusion spécifiques :

    Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion spécifiques au bras 2 et à tous les critères d'inclusion applicables aux deux bras pour être éligibles à l'inclusion dans l'étude

14. SCLC histologique confirmé (diagnostic cytologique exclu) avec échantillon tumoral d'archive disponible. En l'absence d'un échantillon de biopsie tumorale archivée, une biopsie tumorale devra être prélevée. Remarque : Les patients sont éligibles indépendamment de l'évaluation préalable d'une maladie limitée ou étendue
15. Statut PDL-1 connu (cela n'a pas besoin d'être connu avant l'inscription)
16. Rechute, définie comme : preuve claire et documentée de la progression de la maladie après au moins une (et pas plus de deux) lignes de traitement antérieur. Les patients doivent avoir reçu toutes les options de traitement standard disponibles ou ne pas être aptes ou ne pas vouloir recevoir le traitement standard actuel

Critère d'exclusion:

• Applicable aux deux bras :

  1. Effets secondaires toxiques graves non résolus ou instables d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure, c'est-à-dire, Grade≥2 selon CTCAE (v5.0) sauf fatigue, alopécie, infertilité ou radiothérapie palliative dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude

  2. Métastases cérébrales connues ou atteinte du SNC, y compris maladie leptoméningée. Les patients SCLC ne doivent pas avoir d'imagerie plus de 2 semaines avant le début du dépistage pour exclure une maladie cérébrale. Pour les patients GC, l'imagerie ne doit pas dater de plus de 12 semaines avant le début du dépistage pour exclure une maladie cérébrale. Remarque : Tout résultat anormal sur l'imagerie cérébrale doit être discuté avec le moniteur médical dans le cadre du processus de dépistage.

     • Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles pour participer si : a) ils sont stables (aucune preuve de progression par imagerie ; la même modalité d'imagerie [IRM ou tomodensitométrie (TDM)] doit être utilisée pour chaque évaluation) pendant au moins 28 heures jours avant la première dose du médicament à l'étude ; b) tout symptôme neurologique revenu à la ligne de base ; c) ils n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ; d) ils n'utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

  3. Maladie maligne autre que celle traitée dans cette étude, avec les exceptions suivantes :

     • Tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le traitement de l'étude
     • Cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués
     • Toute tumeur maligne considérée comme indolente et qui n'a jamais nécessité de traitement
     • Carcinome in situ complètement réséqué de tout type
  4. Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux systémique ou des médicaments anticancéreux expérimentaux dans les 3 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux), ou 4 semaines pour l'immunothérapie, avant le début du traitement à l'étude
  5. Traitement antérieur par un inhibiteur de la topoisomérase I
  6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde, dans les 6 mois précédant C1D1
  7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (telles que définies comme une fois par mois ou plus fréquemment). N. B - les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés
  8. QTcF confirmé > 470 ms à l'ECG de dépistage ou antécédent de Torsades de pointes ou antécédent de syndrome du QT long congénital
  9. Tout signe de conditions systémiques sévères ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique sévère) ou de conditions respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole
  10. Toute autre affection médicale ou chirurgicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la participation du patient à l'étude
  11. Patients atteints d'hépatite active (définis comme ayant un test HBsAg positif lors du dépistage) ou d'hépatite C. Patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps positif contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc ], et test d'anticorps anti-antigène de surface [anti-HBs] et aucun ADN du VHB détectable sans traitement contre le VHB) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
  12. Infection active par le SRAS-Cov-2. Tous les patients doivent être testés pour une infection active par le SRAS-Cov-2 avec un kit de diagnostic approuvé
  13. Patients infectés par le VIH ou ayant des antécédents connus d'infection par le VIH
  14. Infection active nécessitant des antibiotiques IV dans les deux semaines précédant le traitement
  15. Femmes enceintes, susceptibles de le devenir, allaitantes ou incapables ou refusant d'utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement
  16. Toute intervention chirurgicale majeure (prévue ou anticipée) (selon le jugement de l'investigateur) dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
  17. Contre-indications connues, hypersensibilité ou intolérance sévère aux inhibiteurs de la topoisomérase I ou à l'olaparib ou aux excipients de l'EP0057 ou de l'olaparib
  18. Patients ayant des antécédents ou des caractéristiques évocatrices de dysplasie de la moelle osseuse, de SMD ou de LAM
  19. Le patient est incapable d'avaler des gélules et/ou souffre d'une affection chirurgicale ou anatomique qui l'empêche d'avaler et d'absorber des médicaments par voie orale de manière continue
  20. Traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
  21. Traitement concomitant avec Coumadin (warfarine)
  22. Patients considérés par l'investigateur comme présentant un risque initial plus élevé de développer une nouvelle cystite (voir la section 7.5.4)
  23. Radiothérapie palliative (par exemple, pour la douleur ou les saignements) dans les 6 semaines précédant l'inscription ou les patients qui ne se sont pas complètement remis (grade ≥ 2) des effets d'une radiothérapie précédente

  24. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique ou à l'interprétation des résultats de l'étude

      Critères d'exclusion spécifiques du bras 1 (GC avancé en rechute négatif ATM) :

  25. Irinotécan antérieur dans le cadre de la deuxième intention