EP0057 in combinazione con Olaparib nel carcinoma gastrico avanzato recidivato e nel carcinoma polmonare a piccole cellule

Criterio di inclusione:

Applicabile a entrambe le braccia:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni (o maggiore età legale nella giurisdizione) al momento del consenso informato
2. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura di studio
3. Aspettativa di vita > 3 mesi, come stimata dallo sperimentatore
4. Presenza di almeno 1 lesione misurabile mediante TC/MRI come definito da RECIST v1.1

5. Adeguata funzionalità ematologica e organica

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • ANC ≥1,5 x 10^9/L
   • Conta dei linfociti ≥0,5 x 10^9/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN istituzionale
   • Albumina sierica ≥2,5 g/dL
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5 x ULN
   • Clearance della creatinina >50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
   • I pazienti che non ricevono farmaci anticoagulanti devono avere un INR ≤1,5 ​​e un aPTT ≤1,5xULN
6. Secondo il parere dello sperimentatore, tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili per ≥28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
7. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio

8. Contraccezione:

   Per i soggetti di sesso femminile: ogni soggetto di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci (vale a dire, un metodo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno [ad esempio, sterilizzazione, impianti ormonali, iniezioni di ormoni, alcuni dispositivi intrauterini, partner, o pillola anticoncezionale combinata]) dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di EP0057 o olaparib, a seconda di quale sia stata assunta per ultima. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima di ciascuna dose di EP0057 (e non devono essere in allattamento). Ogni soggetto di sesso femminile sarà considerato in età fertile a meno che non sia stata sterilizzata chirurgicamente mediante isterectomia o legatura delle tube bilaterale/salpingectomia o sia stata in postmenopausa per ≥1 anno. Per i soggetti di sesso maschile: i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (vale a dire, preservativi con spermicida) con tutti i partner sessuali per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di EP0057. Se il partner sessuale di un partecipante maschio è una "donna in età fertile", deve utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (vedere la definizione di cui sopra) durante la partecipazione del partner allo studio e per 6 mesi dopo che il partner ha ricevuto il suo ultima dose di EP0057. Gli uomini non devono donare sperma per 6 mesi dopo l'ultima dose di EP0057.

9. Stato delle prestazioni ECOG Grado 0-2

   Braccio 1 (GC avanzato recidivante negativo per ATM) Criteri di inclusione specifici:

   I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione specifici del braccio 1 e tutti i criteri di inclusione applicabili a entrambi i bracci per essere idonei all'inclusione nello studio:

10. Istologico confermato (diagnosi citologica esclusa) di adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea con campione di tumore d'archivio disponibile. In assenza di un campione di biopsia tumorale archiviato, sarà necessario raccogliere una biopsia tumorale
11. Stato HER2 noto senza espressione HER2.Stato PDL-1 noto (non è necessario che sia noto prima dell'arruolamento)
12. Espressione della proteina ATM nota solo per uso sperimentale test immunoistochimico Ventana ATM (Y170), con stato ATM negativo confermato (definito come colorazione nucleare <25%)

13. Recidiva, definita come: evidenza chiara e documentata di progressione della malattia localmente avanzata o metastatica, non resecabile a seguito di: -due precedenti linee di terapia sistemica, a condizione che i pazienti non abbiano ricevuto irinotecan nel setting di seconda linea OPPURE Una precedente linea di terapia se considerata riluttante o inadatto per le attuali opzioni terapeutiche standard di cura

    Criteri di inclusione specifici del braccio 2 (SCLC recidivato, in stadio esteso):

    I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione specifici del braccio 2 e tutti i criteri di inclusione applicabili a entrambi i bracci per essere idonei all'inclusione nello studio

14. SCLC istologico confermato (diagnosi citologica esclusa) con campione di tumore archiviato disponibile. In assenza di un campione di biopsia tumorale archiviato, sarà necessario raccogliere una biopsia tumorale. Nota: i pazienti sono idonei indipendentemente dalla valutazione preventiva della malattia limitata o estesa
15. Stato PDL-1 noto (non è necessario che sia noto prima dell'iscrizione)
16. Recidiva, definita come: evidenza chiara e documentata di progressione della malattia dopo almeno una (e non più di due) linee di terapia precedente. I pazienti devono aver ricevuto tutte le opzioni terapeutiche standard disponibili o non essere idonei o non disposti a ricevere l'attuale standard di trattamento terapeutico

Criteri di esclusione:

• Applicabile a entrambe le braccia:

  1. Effetti collaterali tossici gravi irrisolti o instabili della precedente chemioterapia o radioterapia, vale a dire, Grado≥2 per CTCAE (v5.0) eccetto affaticamento, alopecia, infertilità o radioterapia palliativa entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  2. Metastasi cerebrali note o coinvolgimento del sistema nervoso centrale inclusa la malattia leptomeningea. I pazienti con SCLC non devono avere immagini più vecchie di 2 settimane prima dell'inizio dello screening per escludere la malattia cerebrale. Per i pazienti con GC, l'imaging non deve essere più vecchio di 12 settimane prima dell'inizio dello screening per escludere la malattia cerebrale. Nota: eventuali risultati anomali sull'imaging cerebrale devono essere discussi con il Medical Monitor come parte del processo di screening

     • I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono idonei a partecipare se: a) sono stabili (nessuna evidenza di progressione mediante imaging; la stessa modalità di imaging [MRI o tomografia computerizzata (TC) deve essere utilizzata per ogni valutazione) per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; b) qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale; c) non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; d) non usano corticosteroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  3. Malattia maligna diversa da quella trattata in questo studio, con le seguenti eccezioni:

     • Neoplasie che sono state trattate in modo curativo e che non si sono ripresentate entro 2 anni prima del trattamento in studio
     • Tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati
     • Qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia
     • Carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo
  4. Trattamento concomitante con altra terapia antitumorale sistemica o farmaci antitumorali sperimentali entro 3 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) o 4 settimane per l'immunoterapia, prima dell'inizio del trattamento in studio
  5. Precedente trattamento con un inibitore della topoisomerasi I
  6. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio o infarto del miocardio, nei 6 mesi precedenti a C1D1
  7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (come definito come una volta al mese o più frequentemente). N. B - sono ammessi pazienti con catetere a permanenza (es. PleurX).
  8. QTcF confermato > 470 ms all'ECG di screening o anamnesi di torsione di punta o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo
  9. Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave insufficienza epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero compromettere la conformità al protocollo
  10. Qualsiasi altra condizione medica o chirurgica concomitante grave e/o incontrollata che, a parere dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio
  11. Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test HBsAg positivo allo screening) o epatite C. ], e il test degli anticorpi antigene di superficie [anti-HBs] e nessun DNA dell'HBV rilevabile senza terapia per l'HBV) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
  12. Infezione attiva da SARS-Cov-2. Tutti i pazienti devono essere testati per l'infezione attiva da SARS-Cov-2 con un kit diagnostico approvato
  13. Pazienti con infezione da HIV attiva o storia nota di infezione da HIV
  14. Infezione attiva che richiede antibiotici EV entro due settimane prima del trattamento
  15. Donne in gravidanza, a rischio di gravidanza, che allattano o che non possono o rifiutano di usare mezzi contraccettivi efficaci durante il trattamento
  16. Qualsiasi intervento chirurgico importante (pianificato o previsto) (a giudizio dello sperimentatore) entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
  17. Controindicazioni note, ipersensibilità o grave intolleranza agli inibitori della topoisomerasi I o a Olaparib o agli eccipienti di EP0057 o olaparib
  18. Pazienti con una storia, o caratteristiche suggestive, di displasia del midollo osseo, MDS o AML
  19. Il paziente non è in grado di deglutire le capsule e/o presenta una condizione chirurgica o anatomica che preclude la deglutizione e l'assorbimento continuativo di farmaci per via orale
  20. Trattamento concomitante con potenti inibitori o induttori del CYP3A4.
  21. Trattamento concomitante con Coumadin (Warfarin)
  22. Pazienti considerati dallo sperimentatore a rischio basale più elevato di cistite di nuova insorgenza (vedere Sezione 7.5.4)
  23. Radioterapia palliativa (ad esempio, per dolore o sanguinamento) entro 6 settimane prima dell'arruolamento o pazienti che non si sono completamente ripresi (Grado ≥ 2) dagli effetti della radioterapia precedente

  24. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio

      Braccio 1 (GC avanzato recidivante negativo per ATM) Criteri di esclusione specifici:

  25. Irinotecan precedente nell'impostazione di seconda linea