EP0057 en combinación con olaparib en cáncer gástrico avanzado recidivante y cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión:

Aplicable a ambos brazos:

1. Pacientes con edad ≥ 18 años (o la mayoría de edad legal en la jurisdicción) de edad en el momento del consentimiento informado
2. Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento de estudio
3. Esperanza de vida > 3 meses, estimada por el investigador
4. Presencia de al menos 1 lesión medible usando CT/MRI según lo definido por RECIST v1.1

5. Función hematológica y orgánica adecuada

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • RAN ≥1.5 x 10^9/L
   • Recuento de linfocitos ≥0,5 x 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN institucional
   • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL
   • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN
   • Aclaramiento de creatinina >50 ml/min (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
   • Los pacientes que no reciben medicación anticoagulante deben tener un INR de ≤1,5 ​​y un aPTT ≤1,5xULN
6. En opinión del investigador, todas las demás condiciones médicas relevantes deben estar bien controladas y estables durante ≥28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
7. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio

8. Anticoncepción:

   Para sujetos femeninos: cada sujeto femenino en edad fértil debe aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, un método con una tasa de falla de menos del 1% por año [por ejemplo, esterilización, implantes hormonales, inyecciones de hormonas, algunos dispositivos intrauterinos, vasectomizados pareja, o píldoras anticonceptivas combinadas]) desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de EP0057 u olaparib, la última que se haya tomado. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas antes de cada dosis de EP0057 (y no deben estar lactando). Cada mujer se considerará en edad fértil a menos que haya sido esterilizada quirúrgicamente mediante histerectomía o ligadura de trompas/salpingectomía bilateral o haya sido posmenopáusica durante ≥1 año. Para sujetos masculinos: Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones con espermicida) con todas sus parejas sexuales durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración de EP0057. Cuando la pareja sexual de un participante masculino sea una 'mujer en edad fértil', debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (véase la definición anterior) durante la participación de su pareja en el estudio y durante 6 meses después de que su pareja haya recibido su última dosis de EP0057. Los hombres no deben donar esperma durante los 6 meses posteriores a la última dosis de EP0057.

9. Estado de desempeño ECOG Grado 0-2

   Grupo 1 (GC avanzado recidivante negativo para ATM) Criterios de inclusión específicos:

   Los pacientes deben cumplir con todos los Criterios de inclusión específicos del Grupo 1 y todos los Criterios de inclusión aplicables a ambos brazos para poder ser incluidos en el estudio:

10. Histológico confirmado (diagnóstico citológico excluido) de adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con muestra tumoral de archivo disponible. En ausencia de una muestra de biopsia de tumor de archivo, será necesario recolectar una biopsia de tumor
11. Estado de HER2 conocido sin expresión de HER2. Estado de PDL-1 conocido (no es necesario saberlo antes de la inscripción)
12. Expresión de la proteína ATM conocida solo por uso en investigación ensayo inmunohistoquímico Ventana ATM (Y170), con estado negativo de ATM confirmado (definido como <25 % de tinción nuclear)

13. Recaída, definida como: evidencia clara y documentada de progresión de la enfermedad localmente avanzada o metastásica, no resecable después de: - dos líneas previas de terapia sistémica, siempre que los pacientes no hayan recibido irinotecán en el entorno de segunda línea O una línea previa de terapia si se considera que no están dispuestos o inadecuado para las opciones de tratamiento estándar de atención actuales

    Grupo 2 (CPCP en estadio extenso y en recaída) Criterios de inclusión específicos:

    Los pacientes deben cumplir con todos los Criterios de inclusión específicos del Grupo 2 y todos los Criterios de inclusión aplicables a ambos brazos para poder ser incluidos en el estudio.

14. SCLC histológico confirmado (diagnóstico citológico excluido) con muestra de tumor de archivo disponible. En ausencia de una muestra de biopsia de tumor de archivo, será necesario recolectar una biopsia de tumor. Nota: Los pacientes son elegibles independientemente de la evaluación previa de enfermedad limitada o extensa
15. Estado de PDL-1 conocido (no es necesario saberlo antes de la inscripción)
16. Recaída, definida como: evidencia clara y documentada de progresión de la enfermedad después de al menos una (y no más de dos) líneas de terapia previa. Los pacientes deben haber recibido todas las opciones de tratamiento estándar de atención disponibles o no ser aptos o no estar dispuestos a recibir el tratamiento estándar de atención actual

Criterio de exclusión:

• Aplicable a ambos brazos:

  1. Efectos secundarios tóxicos graves no resueltos o inestables de quimioterapia o radioterapia previa, es decir, Grado ≥2 por CTCAE (v5.0) excepto fatiga, alopecia, infertilidad o radioterapia paliativa dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  2. Metástasis cerebrales conocidas o afectación del SNC, incluida la enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con SCLC no deben tener imágenes con más de 2 semanas de antigüedad antes del inicio de la evaluación para descartar una enfermedad cerebral. Para los pacientes con GC, las imágenes no deben tener más de 12 semanas antes del inicio de la evaluación para excluir una enfermedad cerebral. Nota: Cualquier hallazgo anormal en las imágenes cerebrales debe discutirse con el monitor médico como parte del proceso de evaluación.

     • Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles para participar si: a) están estables (sin evidencia de progresión por imagen; se debe usar la misma modalidad de imagen [IRM o tomografía computarizada (TC)] para cada evaluación) durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio; b) cualquier síntoma neurológico volvió a la línea de base; c) no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; d) no están usando corticosteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  3. Enfermedad maligna distinta a la que se trata en este estudio, con las siguientes excepciones:

     • Neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio
     • Cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados
     • Cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento
     • Carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo
  4. Tratamiento simultáneo con otra terapia sistémica contra el cáncer o medicamentos contra el cáncer en investigación dentro de las 3 semanas (o 5 semividas, lo que sea más largo), o 4 semanas para inmunoterapia, antes del inicio del tratamiento del estudio
  5. Tratamiento previo con un inhibidor de la topoisomerasa I
  6. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a C1D1
  7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (definidos como una vez al mes o con mayor frecuencia). N. B: se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
  8. QTcF > 470 ms confirmado en el ECG de cribado o antecedentes de Torsades de pointes o antecedentes de síndrome de QT largo congénito
  9. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
  10. Cualquier otra condición médica o quirúrgica severa y/o no controlada concurrente que, a juicio del Investigador, pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
  11. Pacientes con infección por hepatitis activa (definida como tener una prueba de HBsAg positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc ], y la prueba de anticuerpos del antígeno de superficie [anti-HBs] y ADN del VHB no detectable sin terapia contra el VHB) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  12. Infección activa por SARS-Cov-2. Todos los pacientes deben someterse a una prueba de infección activa por SARS-Cov-2 con un kit de diagnóstico aprobado.
  13. Pacientes con infección activa por VIH o antecedentes conocidos de infección por VIH
  14. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de las dos semanas anteriores al tratamiento
  15. Mujeres que están embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas, en periodo de lactancia o que no pueden o se niegan a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento
  16. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor (planeado o anticipado) (a juicio del investigador) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  17. Contraindicaciones conocidas, hipersensibilidad o intolerancia grave a los inhibidores de la topoisomerasa I u olaparib o a los excipientes de EP0057 u olaparib
  18. Pacientes con antecedentes o características sugestivas de displasia de médula ósea, MDS o AML
  19. El paciente no puede tragar cápsulas y/o tiene una afección quirúrgica o anatómica que le impide tragar y absorber medicamentos orales de forma continua.
  20. Tratamiento concurrente con potentes inhibidores o inductores de CYP3A4.
  21. Tratamiento concurrente con Coumadin (warfarina)
  22. Pacientes que el investigador considere que tienen un riesgo inicial más alto de cistitis de nueva aparición (consulte la Sección 7.5.4)
  23. Radioterapia paliativa (p. ej., para el dolor o el sangrado) dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción o pacientes que no se han recuperado completamente (Grado ≥ 2) de los efectos de la radioterapia previa

  24. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o la interpretación de los resultados del estudio.

      Grupo 1 (GC avanzado recidivante negativo para ATM) Criterios de exclusión específicos:

  25. Irinotecán previo en la configuración de segunda línea