EP0057 em Combinação com Olaparibe em Câncer Gástrico Avançado Recidivante e Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Critério de inclusão:

Aplicável a ambos os braços:

1. Pacientes com idade ≥ 18 anos (ou maioridade legal na jurisdição) da idade no momento do consentimento informado
2. Capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito antes de se submeter a qualquer procedimento do estudo
3. Expectativa de vida de > 3 meses, conforme estimado pelo Investigador
4. Presença de pelo menos 1 lesão mensurável usando CT/MRI conforme definido por RECIST v1.1

5. Função hematológica e orgânica adequada

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • ANC ≥1,5 x 10^9/L
   • Contagem de linfócitos ≥0,5 x 10^9/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN institucional
   • Albumina sérica ≥2,5 g/dL
   • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5x LSN
   • Depuração de creatinina >50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
   • Os pacientes que não recebem medicação anticoagulante devem ter INR ≤1,5 ​​e aPTT ≤1,5xULN
6. Na opinião do investigador, todas as outras condições médicas relevantes devem ser bem administradas e estáveis ​​por ≥28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
7. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo

8. Contracepção:

   Para mulheres: cada mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, um método com menos de 1% de taxa de falha ao ano [por exemplo, esterilização, implantes hormonais, injeções hormonais, alguns dispositivos intrauterinos, vasectomização parceiro ou pílulas anticoncepcionais combinadas]) desde a triagem até 6 meses após a última dose de EP0057 ou olaparibe, o que foi tomado por último. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste sérico ou urinário negativo dentro de 24 horas antes de cada dose de EP0057 (e não devem estar amamentando). Cada paciente do sexo feminino será considerada em idade fértil, a menos que tenha sido esterilizada cirurgicamente por histerectomia ou laqueadura/salpingectomia bilateral ou esteja na pós-menopausa por ≥1 ano. Para indivíduos do sexo masculino: Pacientes masculinos sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos com espermicida) com todos os parceiros sexuais durante o estudo e por 6 meses após a última administração de EP0057. Quando a parceira sexual de um participante do sexo masculino for uma 'mulher com potencial para engravidar', ela deve usar um método contraceptivo altamente eficaz (ver definição acima) durante a participação de seu parceiro no estudo e por 6 meses após seu parceiro receber seu última dose de EP0057. Homens não devem doar esperma por 6 meses após a última dose de EP0057.

9. Status de Desempenho ECOG Grau 0-2

   Critérios de inclusão específicos do braço 1 (GC avançado recidivante negativo para ATM):

   Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão específicos do braço 1 e a todos os critérios de inclusão aplicáveis ​​a ambos os braços para serem elegíveis para inclusão no estudo:

10. Histológico confirmado (diagnóstico citológico excluído) de adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica com amostra de tumor de arquivo disponível. Na ausência de uma amostra de biópsia de tumor de arquivo, uma biópsia de tumor precisará ser coletada
11. Status HER2 conhecido sem expressão HER2. Status PDL-1 conhecido (isso não precisa ser conhecido antes da inscrição)
12. Expressão da proteína ATM conhecida apenas para uso experimental ensaio imuno-histoquímico Ventana ATM (Y170), com status negativo de ATM confirmado (definido como <25% de coloração nuclear)

13. Recaída, definida como: evidência clara e documentada de progressão da doença localmente avançada ou metastática irressecável após: -duas linhas anteriores de terapia sistêmica, desde que os pacientes não tenham recebido irinotecano na configuração de segunda linha OU uma linha anterior de terapia se considerada relutante ou inadequado para o padrão atual de opções de tratamento de cuidados

    Arm2 (recaída, estágio extenso SCLC) Critérios de inclusão específicos:

    Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão específicos do braço 2 e a todos os critérios de inclusão aplicáveis ​​a ambos os braços para serem elegíveis para inclusão no estudo

14. Confirmado histológico (diagnóstico citológico excluído) SCLC com amostra de tumor de arquivo disponível. Na ausência de uma amostra de biópsia de tumor de arquivo, uma biópsia de tumor precisará ser coletada. Nota: Os pacientes são elegíveis independentemente da avaliação prévia da doença limitada ou extensa
15. Status PDL-1 conhecido (isso não precisa ser conhecido antes da inscrição)
16. Recaída, definida como: evidência clara e documentada de progressão da doença após pelo menos uma (e não mais que duas) linhas de terapia anterior. Os pacientes devem ter recebido todas as opções de tratamento padrão disponíveis ou não serem adequados ou não quererem receber o tratamento padrão atual

Critério de exclusão:

• Aplicável a ambos os braços:

  1. Efeitos colaterais tóxicos graves não resolvidos ou instáveis ​​de quimioterapia ou radioterapia anteriores, ou seja, Grau≥2 por CTCAE (v5.0), exceto fadiga, alopecia, infertilidade ou radioterapia paliativa dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo

  2. Metástases cerebrais conhecidas ou envolvimento do SNC, incluindo doença leptomeníngea. Pacientes com SCLC não devem ter exames de imagem com mais de 2 semanas antes do início da triagem para excluir doença cerebral. Para pacientes com GC, a imagem não deve ter mais de 12 semanas antes do início da triagem para excluir doença cerebral. Nota: Quaisquer achados anormais nas imagens cerebrais devem ser discutidos com o Monitor Médico como parte do processo de triagem

     • Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis para participar se: a) estiverem estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem; mesma modalidade de imagem [ressonância magnética ou tomografia computadorizada (TC)] deve ser usada para cada avaliação) por pelo menos 28 dias antes da primeira dose da droga em estudo; b) quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base; c) eles não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; d) eles não estão usando corticosteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  3. Doença maligna diferente daquela que está sendo tratada neste estudo, com as seguintes exceções:

     • Malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento do estudo
     • Cânceres de pele basocelular e espinocelular completamente ressecados
     • Qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia
     • Carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo
  4. Tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena sistêmica ou medicamentos anticâncer em investigação dentro de 3 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) ou 4 semanas para imunoterapia, antes do início do tratamento do estudo
  5. Tratamento prévio com um inibidor da topoisomerase I
  6. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou infarto do miocárdio, dentro de 6 meses antes de C1D1
  7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (conforme definido como uma vez por mês ou mais frequentemente). N. B - pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
  8. QTcF confirmado > 470 ms no ECG de triagem ou história de Torsades de pointes ou história de síndrome congênita do QT longo
  9. Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam prejudicar a adesão ao protocolo
  10. Qualquer outra condição médica ou cirúrgica grave e/ou não controlada concomitante que, na visão do Investigador, possa comprometer a participação do paciente no estudo
  11. Pacientes com infecção por hepatite ativa (definida como tendo um teste de HBsAg positivo na triagem) ou hepatite C. Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc ], e teste de anticorpo de antígeno de superfície [anti-HBs] e nenhum DNA de HBV detectável sem terapia de HBV) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA HCV
  12. Infecção ativa por SARS-Cov-2. Todos os pacientes devem ser testados para infecção ativa por SARS-Cov-2 com um kit de diagnóstico aprovado
  13. Pacientes com infecção ativa por HIV ou história conhecida de infecção por HIV
  14. Infecção ativa requerendo antibióticos IV dentro de duas semanas antes do tratamento
  15. Mulheres grávidas, com probabilidade de engravidar, amamentando ou incapazes ou que se recusam a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento
  16. Qualquer procedimento cirúrgico importante (planejado ou antecipado) (a critério do investigador) dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
  17. Contra-indicações conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância grave aos inibidores da topoisomerase I ou olaparibe ou aos excipientes de EP0057 ou olaparibe
  18. Pacientes com história ou características sugestivas de displasia da medula óssea, SMD ou LMA
  19. O paciente é incapaz de engolir cápsulas e/ou tem uma condição cirúrgica ou anatômica que impede a deglutição e a absorção contínua da medicação oral
  20. Tratamento concomitante com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4.
  21. Tratamento concomitante com Coumadin (varfarina)
  22. Pacientes considerados pelo investigador como tendo um risco basal mais alto de cistite de início recente (consulte a Seção 7.5.4)
  23. Radioterapia paliativa (por exemplo, para dor ou sangramento) dentro de 6 semanas antes da inscrição ou pacientes que não se recuperaram completamente (Grau ≥ 2) dos efeitos da radioterapia anterior

  24. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo

      Critérios de Exclusão Específicos do Grupo 1 (GC avançado recidivante negativo para ATM):

  25. Irinotecano prévio no cenário de segunda linha