EP0057 in Kombination mit Olaparib bei rezidiviertem fortgeschrittenem Magenkrebs und kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Gilt für beide Arme:

1. Patienten, die zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung ≥ 18 Jahre alt waren (oder in der Gerichtsbarkeit das gesetzliche Mindestalter erreichten).
2. Fähigkeit, vor der Durchführung von Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und diese zu verstehen
3. Lebenserwartung von > 3 Monaten, wie vom Prüfer geschätzt
4. Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion mittels CT/MRT gemäß RECIST v1.1

5. Ausreichende hämatologische und Organfunktion

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • ANC ≥1,5 x 10^9/L
   • Lymphozytenzahl ≥0,5 x 10^9/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​institutioneller ULN
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dl
   • Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
   • Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
   • Patienten, die keine gerinnungshemmenden Medikamente erhalten, müssen eine INR von ≤1,5 ​​und eine aPTT ≤1,5xULN haben
6. Nach Ansicht des Prüfarztes müssen alle anderen relevanten Erkrankungen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gut behandelt und mindestens 28 Tage lang stabil sein
7. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen

8. Empfängnisverhütung:

   Für weibliche Probanden: Jede weibliche Probandin im gebärfähigen Alter muss der Anwendung von zwei hochwirksamen Verhütungsmethoden zustimmen (d. h. einer Methode mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr [z. B. Sterilisation, Hormonimplantate, Hormoninjektionen, einige Intrauterinpessare, Vasektomie). Partner oder kombinierte Antibabypille]) vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis von EP0057 oder Olaparib, je nachdem, was zuletzt eingenommen wurde. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und innerhalb von 24 Stunden vor jeder Dosis EP0057 einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben (und dürfen nicht stillen). Bei jeder weiblichen Versuchsperson wird davon ausgegangen, dass sie im gebärfähigen Alter ist, es sei denn, sie wurde chirurgisch durch Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur/Salpingektomie sterilisiert oder befindet sich seit ≥1 Jahr in der Postmenopause. Für männliche Probanden: Sexuell aktive männliche Patienten müssen bereit sein, bei allen Sexualpartnern für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten EP0057-Verabreichung Barriere-Verhütungsmittel (d. h. Kondome mit Spermizid) anzuwenden. Handelt es sich bei der Sexualpartnerin eines männlichen Teilnehmers um eine „Frau im gebärfähigen Alter“, muss sie während der Teilnahme ihres Partners an der Studie und für 6 Monate, nachdem ihr Partner diese erhalten hat, eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Definition oben) anwenden letzte Dosis von EP0057. Männer dürfen 6 Monate nach der letzten Dosis EP0057 kein Sperma spenden.

9. ECOG-Leistungsstatus Note 0-2

   Arm 1 (ATM-negativer rezidivierter fortgeschrittener GC) Spezifische Einschlusskriterien:

   Um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen, müssen die Patienten alle für Arm 1 spezifischen Einschlusskriterien und alle für beide Arme geltenden Einschlusskriterien erfüllen:

10. Bestätigte histologische Untersuchung (zytologische Diagnose ausgenommen) eines Adenokarzinoms des Magens oder eines Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs mit verfügbarer archivierter Tumorprobe. Liegt keine archivierte Tumorbiopsieprobe vor, muss eine Tumorbiopsie entnommen werden
11. HER2-Status bekannt, ohne HER2-Expression. PDL-1-Status bekannt (dies muss vor der Registrierung nicht bekannt sein)
12. ATM-Proteinexpression durch immunhistochemischen Ventana ATM (Y170)-Assay nur für Prüfzwecke bekannt, mit bestätigtem ATM-negativen Status (definiert als <25 % Kernfärbung)

13. Rückfall, definiert als: eindeutiger, dokumentierter Nachweis einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, inoperablen Krankheitsprogression nach: -zwei vorherigen systemischen Therapielinien, vorausgesetzt, die Patienten haben in der zweiten Linie kein Irinotecan erhalten ODER eine vorherige Therapielinie, wenn dies als unwillig erachtet wird oder für die derzeitigen Standardbehandlungsoptionen ungeeignet

    Arm2 (rezidiviertes, ausgedehntes SCLC-Stadium) Spezifische Einschlusskriterien:

    Um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen, müssen die Patienten alle für Arm 2 spezifischen Einschlusskriterien und alle für beide Arme geltenden Einschlusskriterien erfüllen

14. Bestätigter histologischer (zytologische Diagnose ausgenommen) SCLC mit verfügbarer archivierter Tumorprobe. Liegt keine archivierte Tumorbiopsieprobe vor, muss eine Tumorbiopsie entnommen werden. Hinweis: Patienten sind unabhängig von der vorherigen Beurteilung einer begrenzten oder ausgedehnten Erkrankung teilnahmeberechtigt
15. PDL-1-Status bekannt (dies muss vor der Einschreibung nicht bekannt sein)
16. Rückfall, definiert als: eindeutiger, dokumentierter Nachweis einer Krankheitsprogression nach mindestens einer (und höchstens zwei) vorherigen Therapielinien. Die Patienten müssen alle verfügbaren Standardbehandlungsoptionen erhalten haben oder nicht geeignet oder nicht bereit sein, die aktuelle Standardbehandlung zu erhalten

Ausschlusskriterien:

• Gilt für beide Arme:

  1. Ungelöste oder instabile schwerwiegende toxische Nebenwirkungen einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie, d. h. Grad ≥ 2 gemäß CTCAE (v5.0), mit Ausnahme von Müdigkeit, Alopezie, Unfruchtbarkeit oder palliativer Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

  2. Bekannte Hirnmetastasen oder ZNS-Beteiligung, einschließlich leptomeningealer Erkrankung. SCLC-Patienten sollten keine Bildgebung erhalten, die älter als 2 Wochen vor Beginn des Screenings ist, um eine Hirnerkrankung auszuschließen. Bei GC-Patienten sollte die Bildgebung nicht älter als 12 Wochen vor Beginn des Screenings sein, um eine Hirnerkrankung auszuschließen. Hinweis: Alle auffälligen Befunde bei der Bildgebung des Gehirns sollten im Rahmen des Screening-Prozesses mit dem medizinischen Monitor besprochen werden

     • Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn: a) sie seit mindestens 28 Jahren stabil sind (keine Hinweise auf eine Progression durch Bildgebung; für jede Beurteilung muss die gleiche Bildgebungsmodalität [MRT oder Computertomographie (CT)] verwendet werden). Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; b) alle neurologischen Symptome kehrten zum Ausgangswert zurück; c) sie haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen; d) Sie nehmen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Kortikosteroide ein.

  3. Andere bösartige Erkrankungen als die in dieser Studie behandelten, mit folgenden Ausnahmen:

     • Malignome, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht erneut aufgetreten sind
     • Vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut
     • Jede bösartige Erkrankung gilt als träge und erforderte nie eine Therapie
     • Vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art
  4. Gleichzeitige Behandlung mit anderen systemischen Krebstherapien oder Prüfpräparaten gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder 4 Wochen für eine Immuntherapie vor Beginn der Studienbehandlung
  5. Vorherige Behandlung mit einem Topoisomerase-I-Hemmer
  6. Vorgeschichte eines Schlaganfalls, eines vorübergehenden ischämischen Anfalls oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
  7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (definiert als einmal monatlich oder häufiger). Hinweis: Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen
  8. Bestätigter QTcF > 470 ms im Screening-EKG oder Vorgeschichte von Torsades de pointes oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms
  9. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
  10. Jeder andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische oder chirurgische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte
  11. Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc ] und Oberflächenantigen [Anti-HBs]-Antikörpertest und keine HBV-DNA nachweisbar ohne HBV-Therapie) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist
  12. Aktive Infektion mit SARS-Cov-2. Alle Patienten sollten mit einem zugelassenen Diagnosekit auf eine aktive SARS-Cov-2-Infektion getestet werden
  13. Patienten mit aktiver HIV-Infektion oder bekannter HIV-Infektion in der Vorgeschichte
  14. Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von zwei Wochen vor der Behandlung erfordert
  15. Frauen, die schwanger sind, schwanger werden könnten, stillen oder die während der Behandlung nicht in der Lage sind oder sich weigern, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden
  16. Jeder größere chirurgische Eingriff (geplant oder erwartet) (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  17. Bekannte Kontraindikationen, Überempfindlichkeit oder schwere Unverträglichkeit gegenüber Topoisomerase-I-Hemmern oder Olaparib oder den Hilfsstoffen von EP0057 oder Olaparib
  18. Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer Knochenmarksdysplasie, MDS oder AML
  19. Der Patient ist nicht in der Lage, Kapseln zu schlucken und/oder hat einen chirurgischen oder anatomischen Zustand, der das kontinuierliche Schlucken und Aufnehmen oraler Medikamente ausschließt
  20. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4.
  21. Gleichzeitige Behandlung mit Coumadin (Warfarin)
  22. Patienten, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein höheres Ausgangsrisiko für eine neu auftretende Zystitis besteht (siehe Abschnitt 7.5.4)
  23. Palliative Strahlentherapie (z. B. gegen Schmerzen oder Blutungen) innerhalb von 6 Wochen vor der Aufnahme oder bei Patienten, die sich nicht vollständig von den Auswirkungen einer vorherigen Strahlentherapie erholt haben (Grad ≥ 2).

  24. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen kontraindizieren würde

      Arm 1 (ATM-negativer rezidivierter fortgeschrittener GC) Spezifische Ausschlusskriterien:

  25. Vorheriges Irinotecan in der Zweitlinieneinstellung