Efficacité et innocuité de HSK3486 par rapport au propofol pour les adultes subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale

Critère d'intégration:

• 1. Sujets subissant une chirurgie élective (chirurgie non urgente, non cardiothoracique et non intracrânienne, prévue pour durer au moins 1 heure) nécessitant une intubation endotrachéale et une anesthésie générale par inhalation pendant la période d'entretien. La durée de la chirurgie est définie comme le temps écoulé entre l'administration du médicament à l'étude et le transfert de la salle d'opération à la salle de réveil ou à la salle de réveil.

  2. Hommes ou femmes, âgés de ≥ 18 ans, avec ASA-PS I à IV (annexe 6). Pour les sujets ASA-PS IV, l'état clinique doit être optimisé au moment de l'évaluation préopératoire de l'anesthésie selon le jugement de l'anesthésiste.

  3. IMC ≥18 kg/m2. 4. Signes vitaux au dépistage : RR ≥10 et ≤24 respirations/min ; SpO2≥92 % dans l'air ambiant ; PAS ≥90 et ≤160 mmHg ; DBP ≥55 et ≤100 mmHg ; FC ≥55 (ou ≥50 si les sujets sont sous bêtabloquants) et ≤100 battements/min.

  5. Pour toutes les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doit avoir un test de grossesse urinaire négatif au départ (jour 1). De plus, les femmes en âge de procréer* doivent accepter d'utiliser une contraception efficace telle que définie en 7.3.4 à partir du moment du consentement jusqu'à 30 jours après l'administration du médicament à l'étude.

  6. Capable de comprendre les procédures et les méthodes de cette étude, disposé à signer un formulaire de consentement éclairé et capable de mener à bien cette étude dans le strict respect du protocole d'étude.

  7. Disposé à se conformer aux directives COVID du site et aux exigences de test, le cas échéant.

  8. Les patients atteints de maladies psychiatriques (schizophrénie, manie) doivent être considérés comme stables sous traitement (avec ISRS, SNRI, ATC et IMAO) et sans hospitalisation ni soins d'urgence pendant au moins 1 an.

Les femmes NON en âge de procréer sont définies comme celles qui ont été stérilisées chirurgicalement (hystérectomie, salpingo-ovariectomie bilatérale) ou qui sont ménopausées (définies 12 mois depuis les dernières règles régulières).

Critère d'exclusion:

• 1. Contre-indications à la sédation profonde/anesthésie générale ou antécédents de réaction indésirable à la sédation/anesthésie générale.

  2. Connu pour être allergique aux œufs, aux produits à base de soja, aux opioïdes et à leurs antidotes, ou au propofol ; sujet présentant des contre-indications au propofol, aux opioïdes et à leurs antidotes.

  3. État de santé ou preuve d'un risque accru de sédation/anesthésie générale comme suit :

  1. Troubles cardiovasculaires : hypertension non contrôlée (PAS>160 mmHg et/ou PAD >100 mmHg) avec ou sans traitement antihypertenseur (le traitement antihypertenseur doit être stable pendant 1 mois avant le dépistage), arythmie grave (y compris les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque implanté), instable insuffisance cardiaque, syndrome d'Adams-Stokes (c.-à-d. syncope ou quasi-syncope due à une arythmie cardiaque), angor instable, infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant le dépistage, antécédents de tachycardie/bradycardie nécessitant des médicaments, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré ou intervalle QT corrigé pour HR utilisant la formule de Fridericia (QTcF)≥450ms pour les hommes et ≥470ms pour les femmes.
  2. Antécédents de maladie pulmonaire obstructive sévère (c'est-à-dire volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1]
  3. Maladie cérébrovasculaire : sujet ayant des antécédents de lésions craniocérébrales graves, de convulsions, de troubles convulsifs, d'hypertension intracrânienne, d'anévrisme cérébral ou d'accident vasculaire cérébral.
  4. Patients atteints de maladies psychiatriques (schizophrénie, manie) qui n'ont pas suivi de traitement stable (avec des ISRS, des IRSN, des ATC, des IMAO) depuis au moins 1 an ou qui ont été hospitalisés ou ont reçu des soins urgents au cours de l'année écoulée.
  5. Conditions cliniquement significatives non contrôlées du foie (par exemple, insuffisance hépatique sévère définie comme Childs-Pugh classe C), des reins, du tractus gastro-intestinal, du système sanguin, du système nerveux ou des maladies du système métabolique, jugées par l'investigateur comme inadaptées à la participation à l'étude.
  6. Hémoglobine glycosylée connue (HbA1c) supérieure ou égale à 10 %.
  7. Valeur connue de la thyréostimuline (TSH) à 10 % en dehors de la plage normale ou sous traitement de remplacement de la thyroïde avec un taux de T-4 libre connu en dehors de la plage normale.
  8. Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 mois précédant le dépistage, où l'abus d'alcool se réfère à la consommation quotidienne d'alcool> 2 unités (1 unité = 360 ml de bière ou 45 ml de spiritueux avec une force de 40% ou 150 ml de vin).
  9. Antécédents d'abus de drogues qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent confondre l'interprétation de l'innocuité ou de l'efficacité chez un sujet de l'étude.

Diagnostic et principaux critères d'inclusion et d'exclusion :

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection :

1. - Sujets subissant une chirurgie élective (chirurgie non urgente, non cardiothoracique et non intracrânienne, prévue pour durer au moins 1 heure) nécessitant une intubation endotrachéale et une anesthésie générale par inhalation pendant la période d'entretien. La durée de la chirurgie est définie comme le temps écoulé entre l'administration du médicament à l'étude et le transfert de la salle d'opération à la salle de réveil ou à la salle de réveil.
2. Hommes ou femmes, âgés de ≥ 18 ans, avec ASA-PS I à IV (annexe 6). Pour les sujets ASA-PS IV, l'état clinique doit être optimisé au moment de l'évaluation préopératoire de l'anesthésie selon le jugement de l'anesthésiste.
3. IMC ≥18 kg/m2.
4. Signes vitaux au dépistage : RR ≥10 et ≤24 respirations/min ; SpO2≥92 % dans l'air ambiant ; PAS ≥90 et ≤160 mmHg ; DBP ≥55 et ≤100 mmHg ; FC ≥55 (ou ≥50 si les sujets sont sous bêtabloquants) et ≤100 battements/min.
5. Pour toutes les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doit avoir un test de grossesse urinaire négatif au départ (Jour 1). De plus, les femmes en âge de procréer* doivent accepter d'utiliser une contraception efficace telle que définie en 7.3.4 à partir du moment du consentement jusqu'à 30 jours après l'administration du médicament à l'étude.
6. Capable de comprendre les procédures et les méthodes de cette étude, disposé à signer un formulaire de consentement éclairé et capable de mener à bien cette étude dans le strict respect du protocole d'étude.
7. Disposé à se conformer aux directives COVID du site et aux exigences de test, le cas échéant.

8. Les patients atteints de maladies psychiatriques (schizophrénie, manie) doivent être considérés comme stables sous traitement (avec ISRS, IRSN, ATC et IMAO) et sans hospitalisation ni soins d'urgence pendant au moins 1 an.

   • Les femmes NON en âge de procréer sont définies comme celles qui ont été stérilisées chirurgicalement (hystérectomie, salpingo-ovariectomie bilatérale) ou qui sont ménopausées (définies 12 mois depuis les dernières règles régulières).

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection :

1. Contre-indications à la sédation profonde/anesthésie générale ou antécédents de réaction indésirable à la sédation/anesthésie générale.
2. Connu pour être allergique aux œufs, aux produits à base de soja, aux opioïdes et à leurs antidotes, ou au propofol ; sujet présentant des contre-indications au propofol, aux opioïdes et à leurs antidotes.

3. Condition médicale ou preuve d'un risque accru de sédation/anesthésie générale comme suit :

   1. Troubles cardiovasculaires : hypertension non contrôlée (PAS>160 mmHg et/ou PAD >100 mmHg) avec ou sans traitement antihypertenseur (le traitement antihypertenseur doit être stable pendant 1 mois avant le dépistage), arythmie grave (y compris les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque implanté), instable insuffisance cardiaque, syndrome d'Adams-Stokes (c.-à-d. syncope ou quasi-syncope due à une arythmie cardiaque), angor instable, infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant le dépistage, antécédents de tachycardie/bradycardie nécessitant des médicaments, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré ou intervalle QT corrigé pour HR utilisant la formule de Fridericia (QTcF)≥450ms pour les hommes et ≥470ms pour les femmes.
   2. Antécédents de maladie pulmonaire obstructive sévère (c'est-à-dire volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1]
   3. Maladie cérébrovasculaire : sujet ayant des antécédents de lésions craniocérébrales graves, de convulsions, de troubles convulsifs, d'hypertension intracrânienne, d'anévrisme cérébral ou d'accident vasculaire cérébral.
   4. Patients atteints de maladies psychiatriques (schizophrénie, manie) qui n'ont pas suivi de traitement stable (avec des ISRS, des IRSN, des ATC, des IMAO) depuis au moins 1 an ou qui ont été hospitalisés ou ont reçu des soins urgents au cours de l'année écoulée.
   5. Conditions cliniquement significatives non contrôlées du foie (par exemple, insuffisance hépatique sévère définie comme Childs-Pugh classe C), des reins, du tractus gastro-intestinal, du système sanguin, du système nerveux ou des maladies du système métabolique, jugées par l'investigateur comme inadaptées à la participation à l'étude.
   6. Hémoglobine glycosylée connue (HbA1c) supérieure ou égale à 10 %.
   7. Valeur connue de la thyréostimuline (TSH) à 10 % en dehors de la plage normale ou sous traitement de remplacement de la thyroïde avec un taux de T-4 libre connu en dehors de la plage normale.
   8. Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 mois précédant le dépistage, où l'abus d'alcool se réfère à la consommation quotidienne d'alcool> 2 unités (1 unité = 360 ml de bière ou 45 ml de spiritueux avec une force de 40% ou 150 ml de vin).
   9. Antécédents d'abus de drogues qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent confondre l'interprétation de l'innocuité ou de l'efficacité chez un sujet de l'étude.

4. Les risques de prise en charge des voies respiratoires et jugés par l'investigateur comme inadmissibles à l'inclusion dans l'étude sont les suivants :

   1. L'asthme doit être stable : doses stables de médicaments contre l'asthme au cours des 6 derniers mois, pas besoin d'inhalateurs de secours ou de stéroïdes oraux au cours des 6 derniers mois, non évalué au service des urgences, en soins d'urgence ou hospitalisé pour une crise d'asthme au cours de la dernière année.
   2. Antécédents (ou antécédents familiaux) d'hyperthermie maligne.
   3. Tout échec antérieur de l'intubation trachéale.
   4. Jugé comme ayant des voies respiratoires difficiles pour l'intubation endotrachéale de l'avis de l'investigateur sur la base de paramètres tels que le score de Mallampati modifié (grade III ou IV [annexe 7], la mobilité du cou, la distance thyromentale courte et/ou des antécédents d'intubation difficile).
5. Tout médicament susceptible d'interagir de manière synergique avec le propofol ou le HSK3486, y compris, mais sans s'y limiter, tous les sédatifs et hypnotiques (par exemple, les benzodiazépines et les opioïdes) pris dans les 5 demi-vies précédant le jour 1.
6. Prendre de l'acide valproïque (Depakote) dans la semaine précédant le jour 1 ; prenant des inhibiteurs de l'UGT1A9 (annexe 8), y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne, la fosphénytoïne, l'acide méfénamique, le sorafénib, le déférasirox, la rifampicine, dans la semaine précédant le jour 1.

7. Paramètres de laboratoire mesurés lors du dépistage avec les niveaux suivants :

   1. Numération des neutrophiles ≤1,5 ​​x 109/L
   2. La numération plaquettaire
   3. Hémoglobine
   4. Alanine transaminase et/ou aspartate transaminase ≥ 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
   5. Bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN
   6. Insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine (ClCr) ≤ 30 mL/min
8. Sujets féminins avec un test de grossesse positif (sérum ou urine) au dépistage ou à l'inclusion ; sujets allaitants; tout sujet prévoyant de tomber enceinte dans le mois suivant l'étude (y compris le partenaire du sujet masculin).
9. Jugé par l'investigateur comme ayant d'autres facteurs qui rendent le sujet inapte à participer à l'étude.