Эффективность и безопасность HSK3486 по сравнению с пропофолом у взрослых, перенесших плановую операцию под общей анестезией

Критерии включения:

• 1. Субъекты, подвергающиеся плановой хирургии (неэкстренной, некардиоторакальной и неинтракраниальной хирургии, предполагаемая продолжительность которой составляет не менее 1 часа), требующей эндотрахеальной интубации и ингаляционной общей анестезии в течение поддерживающего периода. Продолжительность операции определяется как время от введения исследуемого препарата до времени перевода из операционной в послеоперационную палату или PACU.

  2. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет с ASA-PS I–IV (Приложение 6). Для субъектов ASA-PS IV клинический статус должен быть оптимизирован во время предоперационной оценки анестезии по решению анестезиолога.

  3. ИМТ ≥18 кг/м2. 4. Показатели жизнедеятельности при скрининге: ЧД ≥10 и ≤24 дыханий/мин; SpO2≥92% в окружающем воздухе; САД ≥90 и ≤160 мм рт.ст.; ДАД ≥55 и ≤100 мм рт.ст.; ЧСС ≥55 (или ≥50, если субъекты принимают бета-блокаторы) и ≤100 ударов/мин.

  5. Для всех женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и должен иметь отрицательный тест мочи на беременность в начале исследования (День 1). Кроме того, женщины детородного возраста* должны дать согласие на использование эффективной контрацепции, как определено в 7.3.4. с момента согласия до 30 дней после введения исследуемого препарата.

  6. Способность понимать процедуры и методы этого исследования, готовность подписать форму информированного согласия и возможность завершить это исследование в строгом соответствии с протоколом исследования.

  7. Готовы соблюдать правила COVID сайта и требования к тестированию, если это применимо.

  8. Пациенты с психическими заболеваниями (шизофрения, мания) должны считаться стабильными при лечении (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА и ИМАО) и отсутствии госпитализаций и неотложной помощи в течение как минимум 1 года.

Женщины НЕ детородного возраста определяются как женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя сальпингоовариэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется через 12 месяцев после последней регулярной менструации).

Критерий исключения:

• 1. Противопоказания к глубокой седации/общей анестезии или побочные реакции на седацию/общую анестезию в анамнезе.

  2. Известна аллергия на яйца, соевые продукты, опиоиды и их антидоты или пропофол; субъект, имеющий противопоказания к пропофолу, опиоидам и их антидотам.

  3. Состояние здоровья или признаки повышенного риска седации/общей анестезии, как указано ниже:

  1. Сердечно-сосудистые нарушения: неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>160 мм рт.ст. и/или ДАД>100 мм рт.ст.) с антигипертензивной терапией или без нее (гипертензивная терапия должна быть стабильной в течение 1 месяца до скрининга), тяжелая аритмия (в том числе у лиц с имплантированными кардиостимуляторами), нестабильная сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса (т.е. обмороки или предобморочные состояния из-за сердечной аритмии), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, возникший в течение 6 месяцев до скрининга, тахикардия/брадикардия в анамнезе, требующая медикаментозного лечения, атриовентрикулярная блокада третьей степени или интервал QT с поправкой на ЧСС по формуле Фридериции (QTcF) ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин.
  2. Тяжелая обструктивная болезнь легких в анамнезе (т. е. объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]
  3. Цереброваскулярное заболевание: субъект с серьезной черепно-мозговой травмой, судорогами, судорожным расстройством, внутричерепной гипертензией, церебральной аневризмой или инсультом в анамнезе.
  4. Пациенты с психическими заболеваниями (шизофрения, мания), которые не получали стабильной схемы лечения (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, ИМАО) в течение как минимум 1 года или которые были госпитализированы или получали неотложную/неотложную помощь в течение последнего года.
  5. Неконтролируемые клинически значимые состояния печени (например, тяжелая печеночная недостаточность, определяемая как класс С по Чайлдсу-Пью), почек, желудочно-кишечного тракта, системы крови, нервной системы или метаболической системы, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в исследовании.
  6. Известный гликозилированный гемоглобин (HbA1c) больше или равен 10%.
  7. Известное значение тиреотропного гормона (ТТГ) на 10 % за пределами нормы или на фоне заместительной терапии щитовидной железы с известным уровнем свободного Т-4 за пределами нормы.
  8. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга, где под злоупотреблением алкоголем понимается ежедневное употребление алкоголя >2 единиц (1 единица = 360 мл пива или 45 мл спирта крепостью 40% или 150 мл вина).
  9. Злоупотребление наркотиками в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может исказить интерпретацию безопасности или эффективности исследуемого субъекта.

Диагноз и основные критерии включения и исключения:

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям во время скринингового визита:

1. Субъекты, перенесшие плановую операцию (не экстренную, некардиоторакальную и не внутричерепную хирургию, предполагаемую продолжительность которой не менее 1 часа), требующую эндотрахеальной интубации и ингаляционной общей анестезии в течение поддерживающего периода. Продолжительность операции определяется как время от введения исследуемого препарата до времени перевода из операционной в послеоперационную палату или PACU.
2. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет с ASA-PS I–IV (Приложение 6). Для субъектов ASA-PS IV клинический статус должен быть оптимизирован во время предоперационной оценки анестезии по решению анестезиолога.
3. ИМТ ≥18 кг/м2.
4. Основные показатели жизнедеятельности при скрининге: ЧД ≥10 и ≤24 вдохов/мин; SpO2≥92% в окружающем воздухе; САД ≥90 и ≤160 мм рт.ст.; ДАД ≥55 и ≤100 мм рт.ст.; ЧСС ≥55 (или ≥50, если субъекты принимают бета-блокаторы) и ≤100 ударов/мин.
5. Для всех женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность в начале исследования (День 1). Кроме того, женщины детородного возраста* должны дать согласие на использование эффективной контрацепции, как определено в 7.3.4. с момента согласия до 30 дней после введения исследуемого препарата.
6. Способный понимать процедуры и методы этого исследования, готовый подписать форму информированного согласия и способный завершить это исследование в строгом соответствии с протоколом исследования.
7. Готовы соблюдать руководящие принципы сайта COVID и требования к тестированию, если это применимо.

8. Пациенты с психическими заболеваниями (шизофрения, мания) должны считаться стабильными при лечении (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА и ИМАО) и отсутствии госпитализаций и неотложной помощи в течение как минимум 1 года.

   • Женщины НЕ детородного возраста определяются как женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя сальпингоовариэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется через 12 месяцев после последней регулярной менструации).

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования, если они удовлетворяют любому из следующих критериев во время скринингового визита:

1. Противопоказания к глубокой седации/общей анестезии или побочные реакции на седацию/общую анестезию в анамнезе.
2. Известна аллергия на яйца, соевые продукты, опиоиды и их антидоты или пропофол; субъект, имеющий противопоказания к пропофолу, опиоидам и их антидотам.

3. Медицинское состояние или свидетельство повышенного риска седации/общей анестезии, как указано ниже:

   1. Сердечно-сосудистые нарушения: неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>160 мм рт.ст. и/или ДАД>100 мм рт.ст.) с антигипертензивной терапией или без нее (гипертензивная терапия должна быть стабильной в течение 1 месяца до скрининга), тяжелая аритмия (в том числе у лиц с имплантированными кардиостимуляторами), нестабильная сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса (т.е. обмороки или предобморочные состояния из-за сердечной аритмии), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, возникший в течение 6 месяцев до скрининга, тахикардия/брадикардия в анамнезе, требующая медикаментозного лечения, атриовентрикулярная блокада третьей степени или интервал QT с поправкой на ЧСС по формуле Фридериции (QTcF) ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин.
   2. Тяжелая обструктивная болезнь легких в анамнезе (т. е. объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]
   3. Цереброваскулярное заболевание: субъект с серьезной черепно-мозговой травмой, судорогами, судорожным расстройством, внутричерепной гипертензией, церебральной аневризмой или инсультом в анамнезе.
   4. Пациенты с психическими заболеваниями (шизофрения, мания), которые не получали стабильной схемы лечения (СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, ИМАО) в течение как минимум 1 года или которые были госпитализированы или получали неотложную/неотложную помощь в течение последнего года.
   5. Неконтролируемые клинически значимые состояния печени (например, тяжелая печеночная недостаточность, определяемая как класс С по Чайлдсу-Пью), почек, желудочно-кишечного тракта, системы крови, нервной системы или метаболической системы, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в исследовании.
   6. Известный гликозилированный гемоглобин (HbA1c) больше или равен 10%.
   7. Известное значение тиреотропного гормона (ТТГ) на 10 % за пределами нормы или на фоне заместительной терапии щитовидной железы с известным уровнем свободного Т-4 за пределами нормы.
   8. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга, где под злоупотреблением алкоголем понимается ежедневное употребление алкоголя >2 единиц (1 единица = 360 мл пива или 45 мл спирта крепостью 40% или 150 мл вина).
   9. Злоупотребление наркотиками в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может исказить интерпретацию безопасности или эффективности исследуемого субъекта.

4. Риски управления дыхательными путями, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование, заключаются в следующем:

   1. Астма должна быть стабильной: стабильные дозы лекарств от астмы в течение последних 6 месяцев, отсутствие необходимости в спасательных ингаляторах или пероральных стероидах в течение последних 6 месяцев, отсутствие обследования в отделении неотложной помощи, неотложная помощь или госпитализация по поводу приступа астмы в течение последнего 1 года.
   2. История (или семейная история) злокачественной гипертермии.
   3. Любая предшествующая неудача интубации трахеи.
   4. По мнению исследователя, дыхательные пути затруднены для эндотрахеальной интубации на основании таких параметров, как модифицированная шкала Маллампати (степень III или IV [Приложение 7], подвижность шеи, короткое тиреоментальное расстояние и/или трудная интубация в анамнезе).
5. Любое лекарство, которое может синергетически взаимодействовать с пропофолом или HSK3486, включая, помимо прочего, все седативные и снотворные средства (например, бензодиазепины и опиоиды), принимаемые в течение 5 периодов полувыведения до 1-го дня.
6. Прием вальпроевой кислоты (Депакот) в течение 1 недели до 1-го дня; прием ингибиторов UGT1A9 (Приложение 8), включая, помимо прочего, фенитоин, фосфенитоин, мефенамовую кислоту, сорафениб, деферасирокс, рифампицин, в течение 1 недели до 1-го дня.

7. Лабораторные параметры, измеряемые при скрининге со следующими уровнями:

   1. Количество нейтрофилов ≤1,5 ​​x 109/л
   2. Количество тромбоцитов
   3. гемоглобин
   4. Аланиновая трансаминаза и/или аспартатаминотрансфераза ≥2,0 x верхний предел нормы (ВГН)
   5. Общий билирубин ≥2,0 x ВГН
   6. Тяжелая почечная недостаточность, определяемая по клиренсу креатинина (КК) ≤30 мл/мин.
8. Субъекты женского пола с положительным тестом на беременность (сыворотка или моча) при скрининге или исходном уровне; кормящие субъекты; любой субъект, планирующий забеременеть в течение 1 месяца после исследования (включая партнера субъекта мужского пола).
9. По мнению исследователя, наличие каких-либо других факторов, делающих субъекта непригодным для участия в исследовании.