Účinnost a bezpečnost HSK3486 ve srovnání s propofolem pro dospělé podstupující elektivní chirurgický zákrok v celkové anestezii

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekty podstupující elektivní chirurgický zákrok (ne urgentní, nekardiotorakální a ne intrakraniální chirurgický zákrok, který bude trvat alespoň 1 hodinu), vyžadující endotracheální intubaci a inhalační celkovou anestezii během udržovacího období. Délka operace je definována jako doba od podání studovaného léku do doby přesunu z operačního sálu na zotavovací sál nebo PACU.

  2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let s ASA-PS I až IV (Dodatek 6). U subjektů s ASA-PS IV musí být klinický stav optimalizován v době hodnocení předoperační anestezie podle posouzení anesteziologa.

  3. BMI ≥18 kg/m2. 4. Vitální funkce při screeningu: RR ≥10 a ≤24 dechů/min; SpO2≥92 % v okolním vzduchu; SBP ≥90 a ≤160 mmHg; DBP ≥55 a ≤100 mmHg; HR ≥55 (nebo ≥50, pokud subjekty užívají betablokátory) a ≤100 tepů/min.

  5. Pro všechny ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí mít negativní těhotenský test z moči na začátku (1. den). Kromě toho musí ženy ve fertilním věku* souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v 7.3.4. od doby souhlasu do 30 dnů po podání studijního léku.

  6. Schopný porozumět postupům a metodám této studie, ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu a schopen dokončit tuto studii v přísném souladu s protokolem studie.

  7. Ochota dodržovat příslušné směrnice COVID a požadavky na testování na webu.

  8. Pacienti s psychiatrickými onemocněními (schizofrenie, mánie) musí být považováni za stabilní při léčbě (s SSRI, SNRI, TCA a IMAO) a bez hospitalizace a neodkladné péče po dobu alespoň 1 roku.

Ženy NEV fertilním věku jsou definovány jako ženy, které byly chirurgicky sterilizovány (hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie) nebo které jsou postmenopauzální (definováno 12 měsíců od poslední pravidelné menstruace).

Kritéria vyloučení:

• 1. Kontraindikace hluboké sedace/celkové anestezie nebo anamnéza nežádoucích reakcí na sedaci/celkovou anestezii.

  2. Je známo, že je alergický na vejce, sójové produkty, opioidy a jejich protilátky nebo propofol; subjekt s kontraindikací propofolu, opioidů a jejich antidot.

  3. Zdravotní stav nebo známky zvýšeného rizika sedace/celkové anestezie:

  1. Kardiovaskulární poruchy: nekontrolovaná hypertenze (SBP>160 mmHg a/nebo DBP>100 mmHg) s antihypertenzní terapií nebo bez ní (antihypertenzní léčba by měla být stabilní 1 měsíc před screeningem), závažná arytmie (včetně subjektů s implantovanými kardiostimulátory), nestabilní srdeční selhání, Adams-Stokesův syndrom (tj. synkopa nebo téměř synkopa způsobená srdeční arytmií), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu vyskytující se během 6 měsíců před screeningem, tachykardie/bradykardie v anamnéze vyžadující léky, atrioventrikulární blok třetího stupně nebo QT interval upravený na HR pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy.
  2. Těžká obstrukční plicní nemoc v anamnéze (tj. objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1]
  3. Cerebrovaskulární onemocnění: subjekt s anamnézou vážného kraniocerebrálního poranění, křeče, záchvatové poruchy, intrakraniální hypertenze, cerebrálního aneuryzmatu nebo mrtvice.
  4. Pacienti s psychiatrickými onemocněními (schizofrenie, mánie), kteří nebyli na stabilním léčebném režimu (s SSRI, SNRI, TCA, IMAO) po dobu alespoň 1 roku nebo kteří byli hospitalizováni nebo měli urgentní/neodkladnou péči během posledního roku.
  5. Nekontrolované klinicky významné stavy jater (např. těžká jaterní insuficience definovaná jako Childs-Pugh třída C), ledvin, gastrointestinálního traktu, krevního systému, nervového systému nebo metabolického systému, které výzkumník posoudil jako nevhodné pro zapojení do studie.
  6. Známý glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) vyšší nebo rovný 10 %.
  7. Známá hodnota hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) 10 % mimo normální rozmezí nebo na substituční léčbě štítné žlázy se známou hladinou volného T-4 mimo normální rozmezí.
  8. Anamnéza zneužívání alkoholu do 3 měsíců před screeningem, kde zneužívání alkoholu znamená denní pití alkoholu > 2 jednotky (1 jednotka = 360 ml piva nebo 45 ml lihoviny o síle 40 % nebo 150 ml vína).
  9. Anamnéza zneužívání drog, která podle názoru zkoušejícího může zmást interpretaci bezpečnosti nebo účinnosti u subjektu studie.

Diagnóza a hlavní kritéria pro zařazení a vyloučení:

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekty podstupující elektivní chirurgický zákrok (ne urgentní, nekardiotorakální a ne intrakraniální chirurgický zákrok, předpokládá se, že bude trvat alespoň 1 hodinu), vyžadující endotracheální intubaci a inhalační celkovou anestezii během udržovacího období. Délka operace je definována jako doba od podání studovaného léku do doby přesunu z operačního sálu na zotavovací sál nebo PACU.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let s ASA-PS I až IV (Příloha 6). U subjektů s ASA-PS IV musí být klinický stav optimalizován v době hodnocení předoperační anestezie podle posouzení anesteziologa.
3. BMI ≥18 kg/m2.
4. Vitální funkce při screeningu: RR ≥10 a ≤24 dechů/min; SpO2≥92 % v okolním vzduchu; SBP ≥90 a ≤160 mmHg; DBP ≥55 a ≤100 mmHg; HR ≥55 (nebo ≥50, pokud subjekty užívají betablokátory) a ≤100 tepů/min.
5. U všech žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí mít negativní těhotenský test z moči na začátku (1. den). Kromě toho musí ženy ve fertilním věku* souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v 7.3.4. od doby souhlasu do 30 dnů po podání studijního léku.
6. Schopný porozumět postupům a metodám této studie, ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu a schopen dokončit tuto studii v přísném souladu s protokolem studie.
7. Ochota dodržovat pokyny webu týkající se COVID a příslušné požadavky na testování.

8. Pacienti s psychiatrickými onemocněními (schizofrenie, mánie) musí být považováni za stabilní při léčbě (s SSRI, SNRI, TCA a MAOI) a bez hospitalizace a neodkladné péče po dobu alespoň 1 roku.

   • Ženy NEV fertilním věku jsou definovány jako ženy, které byly chirurgicky sterilizovány (hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie) nebo které jsou postmenopauzální (definováno 12 měsíců od poslední pravidelné menstruace).

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splňují některé z následujících kritérií:

1. Kontraindikace hluboké sedace/celkové anestezie nebo anamnéza nežádoucích reakcí na sedaci/celkovou anestezii.
2. Je známo, že je alergický na vejce, sójové produkty, opioidy a jejich protilátky nebo propofol; subjekt s kontraindikací propofolu, opioidů a jejich antidot.

3. Zdravotní stav nebo známky zvýšeného rizika sedace/celkové anestezie:

   1. Kardiovaskulární poruchy: nekontrolovaná hypertenze (SBP>160 mmHg a/nebo DBP>100 mmHg) s antihypertenzní terapií nebo bez ní (antihypertenzní léčba by měla být stabilní 1 měsíc před screeningem), závažná arytmie (včetně subjektů s implantovanými kardiostimulátory), nestabilní srdeční selhání, Adams-Stokesův syndrom (tj. synkopa nebo téměř synkopa způsobená srdeční arytmií), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu vyskytující se během 6 měsíců před screeningem, tachykardie/bradykardie v anamnéze vyžadující léky, atrioventrikulární blok třetího stupně nebo QT interval upravený na HR pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy.
   2. Těžká obstrukční plicní nemoc v anamnéze (tj. objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1]
   3. Cerebrovaskulární onemocnění: subjekt s anamnézou vážného kraniocerebrálního poranění, křeče, záchvatové poruchy, intrakraniální hypertenze, cerebrálního aneuryzmatu nebo mrtvice.
   4. Pacienti s psychiatrickými onemocněními (schizofrenie, mánie), kteří nebyli na stabilním léčebném režimu (s SSRI, SNRI, TCA, IMAO) po dobu alespoň 1 roku nebo kteří byli hospitalizováni nebo měli urgentní/neodkladnou péči během posledního roku.
   5. Nekontrolované klinicky významné stavy jater (např. těžká jaterní insuficience definovaná jako Childs-Pugh třída C), ledvin, gastrointestinálního traktu, krevního systému, nervového systému nebo metabolického systému, které výzkumník posoudil jako nevhodné pro zapojení do studie.
   6. Známý glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) vyšší nebo rovný 10 %.
   7. Známá hodnota hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) 10 % mimo normální rozmezí nebo na substituční léčbě štítné žlázy se známou hladinou volného T-4 mimo normální rozmezí.
   8. Anamnéza zneužívání alkoholu do 3 měsíců před screeningem, kde zneužívání alkoholu znamená denní pití alkoholu > 2 jednotky (1 jednotka = 360 ml piva nebo 45 ml lihoviny o síle 40 % nebo 150 ml vína).
   9. Anamnéza zneužívání drog, která podle názoru zkoušejícího může zmást interpretaci bezpečnosti nebo účinnosti u subjektu studie.

4. Řízení rizik dýchacích cest a zkoušející posoudil jako nevhodné pro zařazení do studie následovně:

   1. Astma musí být stabilní: stabilní dávky léků na astma po dobu posledních 6 měsíců, bez potřeby záchranných inhalátorů nebo perorálních steroidů během posledních 6 měsíců, nevyhodnoceno na pohotovosti, v urgentní péči nebo hospitalizováno pro astmatický záchvat během posledního 1 roku.
   2. Anamnéza (nebo rodinná anamnéza) maligní hypertermie.
   3. Jakékoli předchozí selhání tracheální intubace.
   4. Podle názoru zkoušejícího na základě parametrů, jako je modifikované Mallampatiho skóre (stupeň III nebo IV [příloha 7], pohyblivost krku, krátká thyromentální vzdálenost a/nebo obtížná intubace v anamnéze), bylo posouzeno, že má obtížné dýchací cesty pro endotracheální intubaci.
5. Jakýkoli lék, který má potenciál synergicky interagovat s propofolem nebo HSK3486, včetně, ale bez omezení, všech sedativ a hypnotik (např. benzodiazepinů a opioidů) užívaných během 5 poločasů před 1. dnem.
6. Užívání kyseliny valproové (Depakote) během 1 týdne před 1. dnem; užívání inhibitorů UGT1A9 (příloha 8), včetně mimo jiné fenytoinu, fosfenytoinu, kyseliny mefenamové, sorafenibu, deferasiroxu, rifampicinu, během 1 týdne před 1. dnem.

7. Laboratorní parametry měřené při screeningu s následujícími úrovněmi:

   1. Počet neutrofilů ≤1,5 ​​x 109/l
   2. Počet krevních destiček
   3. Hemoglobin
   4. Alanintransamináza a/nebo aspartáttransamináza ≥2,0 x horní hranice normálu (ULN)
   5. Celkový bilirubin ≥2,0 x ULN
   6. Těžké poškození ledvin definované clearance kreatininu (CrCl) ≤ 30 ml/min
8. Ženy s pozitivním těhotenským testem (sérum nebo moč) při screeningu nebo na začátku; kojící subjekty; jakýkoli subjekt, který plánuje otěhotnět během 1 měsíce po studii (včetně partnerky mužského subjektu).
9. Vyšetřovatel posoudil, že existují další faktory, které činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.