Effekt og sikkerhed af HSK3486 sammenlignet med propofol til voksne, der gennemgår elektiv kirurgi med generel anæstesi

Inklusionskriterier:

• 1. Personer, der gennemgår elektiv kirurgi (ikke-nød-, ikke-kardiotorakal og ikke-intrakraniel kirurgi, forventes at vare mindst 1 time), som kræver endotracheal intubation og inhalationsgenerel anæstesi i vedligeholdelsesperioden. Operationens varighed defineres som tiden fra administration af undersøgelseslægemidlet til tidspunktet for overførsel fra operationsstue til opvågningsstue eller PACU.

  2. Mænd eller kvinder, i alderen ≥18 år, med ASA-PS I til IV (bilag 6). For ASA-PS IV-individer skal den kliniske status optimeres på tidspunktet for præoperativ anæstesi-evaluering efter vurdering af anæstesiologen.

  3. BMI ≥18 kg/m2. 4. Vitale tegn ved screening: RR ≥10 og ≤24 vejrtrækninger/min; SpO2≥92% i omgivende luft; SBP ≥90 og ≤160 mmHg; DBP ≥55 og ≤100 mmHg; HR ≥55 (eller ≥50, hvis forsøgspersoner er på betablokkere) og ≤100 slag/min.

  5. For alle kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest ved screening og skal have negativ uringraviditetstest ved baseline (dag 1). Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder* acceptere at bruge effektiv prævention som defineret i 7.3.4 fra tidspunktet for samtykke og indtil 30 dage efter administration af studiemedicin.

  6. I stand til at forstå procedurerne og metoderne i denne undersøgelse, villig til at underskrive en Informeret samtykkeformular og i stand til at fuldføre denne undersøgelse i nøje overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen.

  7. Villig til at overholde webstedets COVID-retningslinjer og testkrav, hvis det er relevant.

  8. Patienter med psykiatriske sygdomme (skizofreni, mani) skal betragtes som stabile i behandling (med SSRI, SNRI, TCA og MAOI) og ingen indlæggelser og akut behandling i mindst 1 år.

Kvinder, der IKKE er i den fødedygtige alder, defineres som dem, der er blevet kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi) eller som er postmenopausale (defineret 12 måneder siden sidste regelmæssige menstruation).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Kontraindikationer til dyb sedation/generel anæstesi eller en anamnese med bivirkninger til sedation/generel anæstesi.

  2. Kendt for at være allergisk over for æg, sojaprodukter, opioider og deres modgift eller propofol; individ med kontraindikationer over for propofol, opioider og deres modgift.

  3. Medicinsk tilstand eller tegn på øget sedation/generel anæstesirisiko som følger:

  1. Kardiovaskulære lidelser: ukontrolleret hypertension (SBP>160 mmHg og/eller DBP >100 mmHg) med eller uden antihypertensiv behandling (antihypertensiv behandling bør være stabil i 1 måned før screening), alvorlig arytmi (inklusive forsøgspersoner med implanterede pacemakere), ustabil hjertesvigt, Adams-Stokes syndrom (dvs. synkope eller næsten synkope på grund af hjertearytmi), ustabil angina, myokardieinfarkt, der forekommer inden for 6 måneder før screening, historie med takykardi/bradykardi, der kræver medicin, tredje grads atrioventrikulær blokering eller QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)≥450ms for mænd og ≥470ms for kvinder.
  2. Anamnese med svær obstruktiv lungesygdom (dvs. forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1]
  3. Cerebrovaskulær sygdom: Person med en historie med alvorlig kraniocerebral skade, kramper, krampeanfald, intrakraniel hypertension, cerebral aneurisme eller slagtilfælde.
  4. Patienter med psykiatriske sygdomme (skizofreni, mani), som ikke har været på et stabilt behandlingsregime (med SSRI, SNRI, TCA, MAO-hæmmere) i mindst 1 år, eller som har været indlagt eller haft akut/akut behandling inden for det seneste år.
  5. Ukontrollerede klinisk signifikante tilstande af lever (f.eks. alvorlig leverinsufficiens defineret som Childs-Pugh klasse C), nyrer, mave-tarmkanalen, blodsystem, nervesystem eller metaboliske systemsygdomme, vurderet af investigator til at være uegnede til at blive involveret i undersøgelsen.
  6. Kendt glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) større end eller lig med 10 %.
  7. Kendt thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) værdi 10 % uden for normalområdet eller på thyreoideasubstitutionsterapi med et kendt frit T-4 niveau uden for normalområdet.
  8. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening, hvor alkoholmisbrug refererer til dagligt alkoholforbrug >2 enheder (1 enhed = 360 ml øl eller 45 ml spiritus med en styrke på 40 % eller 150 ml vin).
  9. Historie om stofmisbrug, der efter investigators mening kan forvirre fortolkningen af ​​sikkerhed eller effekt hos et forsøgsperson.

Diagnose og hovedkriterier for inklusion og eksklusion:

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget:

1. Forsøgspersoner, der gennemgår elektiv kirurgi (ikke-nød-, ikke-kardiotorakal og ikke-intrakraniel kirurgi, forventes at vare mindst 1 time), som kræver endotracheal intubation og inhalationsgenerel anæstesi i vedligeholdelsesperioden. Operationens varighed defineres som tiden fra administration af undersøgelseslægemidlet til tidspunktet for overførsel fra operationsstue til opvågningsstue eller PACU.
2. Mænd eller kvinder, i alderen ≥18 år, med ASA-PS I til IV (bilag 6). For ASA-PS IV-individer skal den kliniske status optimeres på tidspunktet for præoperativ anæstesi-evaluering efter vurdering af anæstesiologen.
3. BMI ≥18 kg/m2.
4. Vitale tegn ved screening: RR ≥10 og ≤24 vejrtrækninger/min; SpO2≥92% i omgivende luft; SBP ≥90 og ≤160 mmHg; DBP ≥55 og ≤100 mmHg; HR ≥55 (eller ≥50, hvis forsøgspersoner er på betablokkere) og ≤100 slag/min.
5. For alle kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest ved screening og skal have negativ uringraviditetstest ved baseline (dag 1). Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder* acceptere at bruge effektiv prævention som defineret i 7.3.4 fra tidspunktet for samtykke og indtil 30 dage efter administration af studiemedicin.
6. Er i stand til at forstå procedurerne og metoderne i denne undersøgelse, er villig til at underskrive en formular til informeret samtykke og er i stand til at gennemføre denne undersøgelse i nøje overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen.
7. Er villig til at overholde sidens COVID-retningslinjer og testkrav, hvis det er relevant.

8. Patienter med psykiatriske sygdomme (skizofreni, mani) skal anses for stabile i behandling (med SSRI, SNRI, TCA og MAO-hæmmere) og ingen indlæggelser og akut behandling i mindst 1 år.

   • Kvinder, der IKKE er i den fødedygtige alder, defineres som dem, der er blevet kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi) eller som er postmenopausale (defineret 12 måneder siden sidste regelmæssige menstruation).

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget:

1. Kontraindikationer til dyb sedation/generel anæstesi eller en historie med bivirkninger til sedation/generel anæstesi.
2. Kendt for at være allergisk over for æg, sojaprodukter, opioider og deres modgift eller propofol; individ med kontraindikationer over for propofol, opioider og deres modgift.

3. Medicinsk tilstand eller tegn på øget sedation/generel anæstesirisiko som følger:

   1. Kardiovaskulære lidelser: ukontrolleret hypertension (SBP>160 mmHg og/eller DBP >100 mmHg) med eller uden antihypertensiv behandling (antihypertensiv behandling bør være stabil i 1 måned før screening), alvorlig arytmi (inklusive forsøgspersoner med implanterede pacemakere), ustabil hjertesvigt, Adams-Stokes syndrom (dvs. synkope eller næsten synkope på grund af hjertearytmi), ustabil angina, myokardieinfarkt, der forekommer inden for 6 måneder før screening, historie med takykardi/bradykardi, der kræver medicin, tredje grads atrioventrikulær blokering eller QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)≥450ms for mænd og ≥470ms for kvinder.
   2. Anamnese med svær obstruktiv lungesygdom (dvs. forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1]
   3. Cerebrovaskulær sygdom: Person med en historie med alvorlig kraniocerebral skade, kramper, krampeanfald, intrakraniel hypertension, cerebral aneurisme eller slagtilfælde.
   4. Patienter med psykiatriske sygdomme (skizofreni, mani), som ikke har været på et stabilt behandlingsregime (med SSRI, SNRI, TCA, MAO-hæmmere) i mindst 1 år, eller som har været indlagt eller haft akut/akut behandling inden for det seneste år.
   5. Ukontrollerede klinisk signifikante tilstande af lever (f.eks. alvorlig leverinsufficiens defineret som Childs-Pugh klasse C), nyrer, mave-tarmkanalen, blodsystem, nervesystem eller metaboliske systemsygdomme, vurderet af investigator til at være uegnede til at blive involveret i undersøgelsen.
   6. Kendt glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) større end eller lig med 10 %.
   7. Kendt thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) værdi 10 % uden for normalområdet eller på thyreoideasubstitutionsterapi med et kendt frit T-4 niveau uden for normalområdet.
   8. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening, hvor alkoholmisbrug refererer til dagligt alkoholforbrug >2 enheder (1 enhed = 360 ml øl eller 45 ml spiritus med en styrke på 40 % eller 150 ml vin).
   9. Historie om stofmisbrug, der efter investigators mening kan forvirre fortolkningen af ​​sikkerhed eller effekt hos et forsøgsperson.

4. Håndteringsrisici i luftvejene og vurderet af investigator til at være uegnede til inklusion i undersøgelsen som følger:

   1. Astma skal være stabil: stabile doser af astmamedicin i de seneste 6 måneder, intet behov for redningsinhalatorer eller orale steroider inden for de seneste 6 måneder, ikke evalueret på skadestuen, akutbehandling eller indlagt for et astmaanfald inden for det seneste 1 år.
   2. Anamnese (eller familiehistorie) af malign hypertermi.
   3. Enhver tidligere svigt af tracheal intubation.
   4. Vurderet at have en vanskelig luftvej til endotracheal intubation efter investigators mening baseret på parametre som modificeret Mallampati-score (grad III eller IV [bilag 7], nakkemobilitet, kort thyromental distance og/eller historie med vanskelig intubation).
5. Enhver medicin, der har potentialet til at interagere synergistisk med propofol eller HSK3486, inklusive men ikke begrænset til alle beroligende midler og hypnotika (f.eks. benzodiazepiner og opioider) taget inden for 5 halveringstider før dag 1.
6. Indtagelse af valproinsyre (Depakote) inden for 1 uge før dag 1; tager UGT1A9-hæmmere (bilag 8), inklusive, men ikke begrænset til, phenytoin, fosphenytoin, mefenaminsyre, sorafenib, deferasirox, rifampicin, inden for 1 uge før dag 1.

7. Laboratorieparametre målt ved screening med følgende niveauer:

   1. Neutrofiltal ≤1,5 ​​x 109/L
   2. Blodpladetal
   3. Hæmoglobin
   4. Alanintransaminase og/eller aspartattransaminase ≥2,0 x øvre normalgrænse (ULN)
   5. Total bilirubin ≥2,0 x ULN
   6. Svært nedsat nyrefunktion defineret ved kreatininclearance (CrCl) ≤30 ml/min.
8. Kvindelige forsøgspersoner med en positiv graviditetstest (serum eller urin) ved screening eller baseline; ammende emner; ethvert forsøgsperson, der planlægger at blive gravid inden for 1 måned efter undersøgelsen (inklusive den mandlige forsøgspersons partner).
9. Vurderet af investigator til at have andre faktorer, der gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i undersøgelsen.