Wirksamkeit und Sicherheit von HSK3486 im Vergleich zu Propofol bei Erwachsenen, die sich einer elektiven Operation mit Vollnarkose unterziehen

Einschlusskriterien:

• 1. Probanden, die sich einer elektiven Operation unterziehen (keine Notfall-, nicht kardiothorakale und nicht intrakranielle Operation, voraussichtlich mindestens 1 Stunde dauernd), die während der Erhaltungsphase eine endotracheale Intubation und Inhalationsallgemeinanästhesie benötigen. Die Dauer der Operation ist definiert als die Zeit von der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Transfer vom Operationssaal in den Aufwachraum oder die Aufwachstation.

  2. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren mit ASA-PS I bis IV (Anhang 6). Bei Patienten mit ASA-PS IV muss der klinische Status zum Zeitpunkt der präoperativen Anästhesiebewertung nach Einschätzung des Anästhesisten optimiert werden.

  3. BMI ≥18 kg/m2. 4. Vitalfunktionen beim Screening: RR ≥ 10 und ≤ 24 Atemzüge/min; SpO2≥92 % in Umgebungsluft; SBD ≥90 und ≤160 mmHg; DBP ≥55 und ≤100 mmHg; HR ≥55 (oder ≥50, wenn die Probanden Betablocker einnehmen) und ≤100 Schläge/min.

  5. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening und negativer Schwangerschaftstest im Urin zu Studienbeginn (Tag 1). Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter* zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung gemäß Definition in 7.3.4 anzuwenden ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 30 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments.

  6. Fähigkeit, die Verfahren und Methoden dieser Studie zu verstehen, bereit, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, und in der Lage, diese Studie unter strikter Einhaltung des Studienprotokolls abzuschließen.

  7. Bereitschaft, die geltenden COVID-Richtlinien und Testanforderungen des Standorts einzuhalten.

  8. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (Schizophrenie, Manie) müssen bei Behandlung (mit SSRIs, SNRIs, TCAs und MAOIs) und ohne Krankenhausaufenthalte und Notfallversorgung für mindestens 1 Jahr als stabil angesehen werden.

Frauen, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, sind definiert als solche, die chirurgisch sterilisiert wurden (Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie) oder postmenopausal sind (definiert 12 Monate seit der letzten regelmäßigen Menstruation).

Ausschlusskriterien:

• 1. Kontraindikationen für eine tiefe Sedierung/Vollnarkose oder eine Vorgeschichte von Nebenwirkungen auf eine Sedierung/Vollnarkose.

  2. Bekanntermaßen allergisch gegen Eier, Sojaprodukte, Opioide und ihre Gegenmittel oder Propofol; Patienten mit Kontraindikationen für Propofol, Opioide und ihre Gegenmittel.

  3. Medizinischer Zustand oder Anzeichen eines erhöhten Sedierungs-/Vollnarkoserisikos wie folgt:

  1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: unkontrollierte Hypertonie (SBP > 160 mmHg und/oder DBP > 100 mmHg) mit oder ohne antihypertensive Therapie (antihypertensive Therapie sollte 1 Monat vor dem Screening stabil sein), schwere Arrhythmie (einschließlich Patienten mit implantierten Herzschrittmachern), instabil Herzinsuffizienz, Adams-Stokes-Syndrom (d. h. Synkope oder Beinahe-Synkope aufgrund von Herzrhythmusstörungen), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, der innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening aufgetreten ist, Tachykardie/Bradykardie in der Anamnese, die Medikamente erfordert, atrioventrikulärer Block dritten Grades oder korrigiertes QT-Intervall HF unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen.
  2. Vorgeschichte einer schweren obstruktiven Lungenerkrankung (d. h. erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde [FEV1]
  3. Zerebrovaskuläre Erkrankung: Patient mit einer Vorgeschichte von schweren Schädel-Hirn-Verletzungen, Krampfanfällen, Anfallsleiden, intrakranieller Hypertonie, zerebralem Aneurysma oder Schlaganfall.
  4. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (Schizophrenie, Manie), die seit mindestens 1 Jahr kein stabiles Behandlungsregime (mit SSRIs, SNRIs, TCAs, MAOIs) erhalten haben oder die innerhalb des letzten Jahres ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder eine Notfall-/Notversorgung hatten.
  5. Unkontrollierte klinisch signifikante Erkrankungen der Leber (z. B. schwere Leberinsuffizienz, definiert als Childs-Pugh-Klasse C), der Nieren, des Gastrointestinaltrakts, des Blutsystems, des Nervensystems oder des Stoffwechselsystems, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie beurteilt werden.
  6. Bekanntes glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) größer oder gleich 10 %.
  7. Bekannter Wert des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) um 10 % außerhalb des normalen Bereichs oder unter Schilddrüsenersatztherapie mit einem bekannten freien T-4-Spiegel außerhalb des normalen Bereichs.
  8. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, wobei sich Alkoholmissbrauch auf den täglichen Alkoholkonsum von > 2 Einheiten bezieht (1 Einheit = 360 ml Bier oder 45 ml Spirituosen mit einer Stärke von 40 % oder 150 ml Wein).
  9. Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, der nach Meinung des Prüfarztes die Interpretation der Sicherheit oder Wirksamkeit bei einem Studienteilnehmer verfälschen kann.

Diagnose und Hauptkriterien für Ein- und Ausschluss:

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Probanden, die sich einer elektiven Operation unterziehen (keine Notfall-, nicht kardiothorakale und nicht intrakranielle Operation, voraussichtlich mindestens 1 Stunde dauernd), die während der Erhaltungsphase eine endotracheale Intubation und Inhalationsallgemeinanästhesie benötigen. Die Dauer der Operation ist definiert als die Zeit von der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Transfer vom Operationssaal in den Aufwachraum oder die Aufwachstation.
2. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren mit ASA-PS I bis IV (Anhang 6). Bei Patienten mit ASA-PS IV muss der klinische Status zum Zeitpunkt der präoperativen Anästhesiebewertung nach Einschätzung des Anästhesisten optimiert werden.
3. BMI ≥18 kg/m2.
4. Vitalzeichen beim Screening: RR ≥10 und ≤24 Atemzüge/min; SpO2≥92 % in Umgebungsluft; SBD ≥90 und ≤160 mmHg; DBP ≥55 und ≤100 mmHg; HR ≥55 (oder ≥50, wenn die Probanden Betablocker einnehmen) und ≤100 Schläge/min.
5. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und negativer Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn (Tag 1). Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter* zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung gemäß Definition in 7.3.4 anzuwenden ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 30 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments.
6. Fähigkeit, die Verfahren und Methoden dieser Studie zu verstehen, bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und in der Lage, diese Studie unter strikter Einhaltung des Studienprotokolls abzuschließen.
7. Bereit, die geltenden COVID-Richtlinien und Testanforderungen des Standorts einzuhalten.

8. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (Schizophrenie, Manie) müssen bei Behandlung (mit SSRIs, SNRIs, TCAs und MAOIs) und ohne Krankenhausaufenthalte und Notfallversorgung für mindestens 1 Jahr als stabil angesehen werden.

   • Frauen, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, sind definiert als solche, die chirurgisch sterilisiert wurden (Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie) oder postmenopausal sind (definiert 12 Monate seit der letzten regelmäßigen Menstruation).

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening-Besuch eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Kontraindikationen für eine tiefe Sedierung/Vollnarkose oder eine Vorgeschichte von Nebenwirkungen auf eine Sedierung/Vollnarkose.
2. Bekanntermaßen allergisch gegen Eier, Sojaprodukte, Opioide und ihre Gegenmittel oder Propofol; Patienten mit Kontraindikationen für Propofol, Opioide und ihre Gegenmittel.

3. Gesundheitszustand oder Anzeichen für ein erhöhtes Sedierungs-/Vollnarkoserisiko wie folgt:

   1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: unkontrollierte Hypertonie (SBP > 160 mmHg und/oder DBP > 100 mmHg) mit oder ohne antihypertensive Therapie (antihypertensive Therapie sollte 1 Monat vor dem Screening stabil sein), schwere Arrhythmie (einschließlich Patienten mit implantierten Herzschrittmachern), instabil Herzinsuffizienz, Adams-Stokes-Syndrom (d. h. Synkope oder Beinahe-Synkope aufgrund von Herzrhythmusstörungen), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, der innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening aufgetreten ist, Tachykardie/Bradykardie in der Anamnese, die Medikamente erfordert, atrioventrikulärer Block dritten Grades oder korrigiertes QT-Intervall HF unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen.
   2. Vorgeschichte einer schweren obstruktiven Lungenerkrankung (d. h. erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde [FEV1]
   3. Zerebrovaskuläre Erkrankung: Patient mit einer Vorgeschichte von schweren Schädel-Hirn-Verletzungen, Krampfanfällen, Anfallsleiden, intrakranieller Hypertonie, zerebralem Aneurysma oder Schlaganfall.
   4. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (Schizophrenie, Manie), die seit mindestens 1 Jahr kein stabiles Behandlungsregime (mit SSRIs, SNRIs, TCAs, MAOIs) erhalten haben oder die innerhalb des letzten Jahres ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder eine Notfall-/Notversorgung hatten.
   5. Unkontrollierte klinisch signifikante Erkrankungen der Leber (z. B. schwere Leberinsuffizienz, definiert als Childs-Pugh-Klasse C), der Nieren, des Gastrointestinaltrakts, des Blutsystems, des Nervensystems oder des Stoffwechselsystems, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie beurteilt werden.
   6. Bekanntes glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) größer oder gleich 10 %.
   7. Bekannter Wert des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) um 10 % außerhalb des normalen Bereichs oder unter Schilddrüsenersatztherapie mit einem bekannten freien T-4-Spiegel außerhalb des normalen Bereichs.
   8. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, wobei sich Alkoholmissbrauch auf den täglichen Alkoholkonsum von > 2 Einheiten bezieht (1 Einheit = 360 ml Bier oder 45 ml Spirituosen mit einer Stärke von 40 % oder 150 ml Wein).
   9. Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, der nach Meinung des Prüfarztes die Interpretation der Sicherheit oder Wirksamkeit bei einem Studienteilnehmer verfälschen kann.

4. Management-Risiken der Atemwege und wie folgt vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme in die Studie beurteilt:

   1. Asthma muss stabil sein: stabile Dosen von Asthmamedikamenten in den letzten 6 Monaten, keine Notwendigkeit für Rettungsinhalatoren oder orale Steroide in den letzten 6 Monaten, keine Untersuchung in der Notaufnahme, Notfallversorgung oder Krankenhausaufenthalt wegen eines Asthmaanfalls innerhalb der letzten 1 Jahr.
   2. Geschichte (oder Familiengeschichte) der malignen Hyperthermie.
   3. Jedes frühere Versagen der Trachealintubation.
   4. Nach Meinung des Prüfarztes aufgrund von Parametern wie dem modifizierten Mallampati-Score (Grad III oder IV [Anhang 7]), Nackenmobilität, kurzer thyromentaler Abstand und/oder schwieriger Intubation in der Vorgeschichte als erschwerter Atemweg für die endotracheale Intubation beurteilt.
5. Jedes Medikament, das das Potenzial hat, synergistisch mit Propofol oder HSK3486 zu interagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf alle Beruhigungsmittel und Hypnotika (z. B. Benzodiazepine und Opioide), die innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Tag 1 eingenommen werden.
6. Einnahme von Valproinsäure (Depakote) innerhalb von 1 Woche vor Tag 1; Einnahme von UGT1A9-Inhibitoren (Anhang 8), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Fosphenytoin, Mefenaminsäure, Sorafenib, Deferasirox, Rifampicin, innerhalb von 1 Woche vor Tag 1.

7. Beim Screening gemessene Laborparameter mit folgenden Werten:

   1. Neutrophilenzahl ≤1,5 ​​x 109/l
   2. Thrombozytenzahl
   3. Hämoglobin
   4. Alanintransaminase und/oder Aspartattransaminase ≥2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Gesamtbilirubin ≥2,0 x ULN
   6. Schwere Nierenfunktionsstörung, definiert durch die Kreatinin-Clearance (CrCl) ≤ 30 ml/min
8. Weibliche Probanden mit einem positiven Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) beim Screening oder Baseline; stillende Probanden; jede Versuchsperson, die innerhalb von 1 Monat nach der Studie schwanger werden möchte (einschließlich des Partners der männlichen Versuchsperson).
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes gibt es andere Faktoren, die das Subjekt für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.