Efficacia e sicurezza di HSK3486 rispetto al propofol per adulti sottoposti a chirurgia elettiva con anestesia generale

Criterio di inclusione:

• 1. Soggetti sottoposti a chirurgia elettiva (chirurgia non di emergenza, non cardiotoracica e non intracranica, prevista per almeno 1 ora) che richiedono intubazione endotracheale e anestesia generale inalatoria durante il periodo di mantenimento. La durata dell'intervento chirurgico è definita come il tempo dalla somministrazione del farmaco in studio al momento del trasferimento dalla sala operatoria alla sala di risveglio o PACU.

  2. Maschi o femmine, di età ≥18 anni, con ASA-PS da I a IV (Appendice 6). Per i soggetti ASA-PS IV, lo stato clinico deve essere ottimizzato al momento della valutazione dell'anestesia preoperatoria secondo il giudizio dell'anestesista.

  3. IMC ≥18 kg/m2. 4. Segni vitali allo screening: RR ≥10 e ≤24 respiri/min; SpO2≥92% nell'aria ambiente; SBP ≥90 e ≤160 mmHg; DBP ≥55 e ≤100 mmHg; FC ≥55 (o ≥50 se i soggetti assumono beta-bloccanti) e ≤100 battiti/min.

  5. Per tutte le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo al basale (giorno 1). Inoltre, le donne in età fertile* devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace come definito al punto 7.3.4 dal momento del consenso fino a 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.

  6. In grado di comprendere le procedure e i metodi di questo studio, disposti a firmare un modulo di consenso informato e in grado di completare questo studio nel rigoroso rispetto del protocollo di studio.

  7. Disponibilità a rispettare le linee guida COVID del sito e i requisiti di test, se applicabili.

  8. I pazienti con malattie psichiatriche (schizofrenia, mania) devono essere considerati stabili in trattamento (con SSRI, SNRI, TCA e IMAO) e senza ricoveri e cure urgenti per almeno 1 anno.

Le donne NON in età fertile sono definite come quelle che sono state sterilizzate chirurgicamente (isterectomia, salpingooforectomia bilaterale) o che sono in postmenopausa (definite 12 mesi dall'ultima mestruazione regolare).

Criteri di esclusione:

• 1. Controindicazioni alla sedazione profonda/anestesia generale o storia di reazioni avverse alla sedazione/anestesia generale.

  2. Noto per essere allergico alle uova, ai prodotti a base di soia, agli oppioidi e ai loro antidoti o al propofol; soggetto con controindicazioni al propofol, agli oppioidi e ai loro antidoti.

  3. Condizione medica o evidenza di aumento del rischio di sedazione/anestesia generale come segue:

  1. Disturbi cardiovascolari: ipertensione incontrollata (PAS>160 mmHg e/o PAD >100 mmHg) con o senza terapia antipertensiva (la terapia antipertensiva deve essere stabile per 1 mese prima dello screening), aritmia grave (compresi i soggetti con pacemaker impiantati), instabilità insufficienza cardiaca, sindrome di Adams-Stokes (cioè sincope o quasi sincope dovuta ad aritmia cardiaca), angina instabile, infarto del miocardio che si verifica entro 6 mesi prima dello screening, anamnesi di tachicardia/bradicardia che richiede farmaci, blocco atrioventricolare di terzo grado o intervallo QT corretto per HR utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)≥450ms per i maschi e ≥470ms per le femmine.
  2. Storia di grave malattia polmonare ostruttiva (cioè, volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]
  3. Malattia cerebrovascolare: soggetto con una storia di grave danno craniocerebrale, convulsioni, disturbi convulsivi, ipertensione endocranica, aneurisma cerebrale o ictus.
  4. Pazienti con malattie psichiatriche (schizofrenia, mania) che non sono stati sottoposti a un regime di trattamento stabile (con SSRI, SNRI, TCA, IMAO) per almeno 1 anno o che sono stati ricoverati in ospedale o hanno ricevuto cure urgenti/di emergenza nell'ultimo anno.
  5. Condizioni clinicamente significative non controllate di fegato (ad es. grave insufficienza epatica definita come classe Childs-Pugh C), malattie renali, del tratto gastrointestinale, del sistema sanguigno, del sistema nervoso o del sistema metabolico, giudicate dallo sperimentatore non idonee per il coinvolgimento nello studio.
  6. Emoglobina glicosilata nota (HbA1c) maggiore o uguale al 10%.
  7. Valore noto dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) del 10% al di fuori del range normale o in terapia sostitutiva della tiroide con un livello noto di T-4 libero al di fuori del range normale.
  8. Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening, dove l'abuso di alcol si riferisce al consumo giornaliero di alcol >2 unità (1 unità = 360 ml di birra o 45 ml di superalcolico con una gradazione del 40% o 150 ml di vino).
  9. Storia di abuso di droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può confondere l'interpretazione della sicurezza o dell'efficacia in un soggetto dello studio.

Diagnosi e principali criteri di inclusione ed esclusione:

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening:

1. Soggetti sottoposti a chirurgia elettiva (chirurgia non di emergenza, non cardiotoracica e non intracranica, della durata prevista di almeno 1 ora) che richiedono intubazione endotracheale e anestesia generale per inalazione durante il periodo di mantenimento. La durata dell'intervento chirurgico è definita come il tempo dalla somministrazione del farmaco in studio al momento del trasferimento dalla sala operatoria alla sala di risveglio o PACU.
2. Maschi o femmine, di età ≥18 anni, con ASA-PS da I a IV (Appendice 6). Per i soggetti ASA-PS IV, lo stato clinico deve essere ottimizzato al momento della valutazione dell'anestesia preoperatoria secondo il giudizio dell'anestesista.
3. IMC ≥18 kg/m2.
4. Segni vitali allo screening: RR ≥10 e ≤24 respiri/min; SpO2≥92% nell'aria ambiente; SBP ≥90 e ≤160 mmHg; DBP ≥55 e ≤100 mmHg; FC ≥55 (o ≥50 se i soggetti assumono beta-bloccanti) e ≤100 battiti/min.
5. Per tutte le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo al basale (giorno 1). Inoltre, le donne in età fertile* devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace come definito al punto 7.3.4 dal momento del consenso fino a 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
6. In grado di comprendere le procedure e i metodi di questo studio, disposto a firmare un modulo di consenso informato e in grado di completare questo studio nel rigoroso rispetto del protocollo di studio.
7. Disposto a rispettare le linee guida COVID del sito e i requisiti di test, se applicabili.

8. I pazienti con malattie psichiatriche (schizofrenia, mania) devono essere considerati stabili in trattamento (con SSRI, SNRI, TCA e IMAO) e senza ricoveri e cure urgenti per almeno 1 anno.

   • Le donne NON in età fertile sono definite come quelle che sono state sterilizzate chirurgicamente (isterectomia, salpingooforectomia bilaterale) o che sono in postmenopausa (definite 12 mesi dall'ultima mestruazione regolare).

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening:

1. Controindicazioni alla sedazione profonda/anestesia generale o anamnesi di reazioni avverse alla sedazione/anestesia generale.
2. Noto per essere allergico alle uova, ai prodotti a base di soia, agli oppioidi e ai loro antidoti o al propofol; soggetto con controindicazioni al propofol, agli oppioidi e ai loro antidoti.

3. Condizione medica o evidenza di aumentato rischio di sedazione/anestesia generale come segue:

   1. Disturbi cardiovascolari: ipertensione incontrollata (PAS>160 mmHg e/o PAD >100 mmHg) con o senza terapia antipertensiva (la terapia antipertensiva deve essere stabile per 1 mese prima dello screening), aritmia grave (compresi i soggetti con pacemaker impiantati), instabilità insufficienza cardiaca, sindrome di Adams-Stokes (cioè sincope o quasi sincope dovuta ad aritmia cardiaca), angina instabile, infarto del miocardio che si verifica entro 6 mesi prima dello screening, anamnesi di tachicardia/bradicardia che richiede farmaci, blocco atrioventricolare di terzo grado o intervallo QT corretto per HR utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)≥450ms per i maschi e ≥470ms per le femmine.
   2. Storia di grave malattia polmonare ostruttiva (cioè, volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]
   3. Malattia cerebrovascolare: soggetto con una storia di grave danno craniocerebrale, convulsioni, disturbi convulsivi, ipertensione endocranica, aneurisma cerebrale o ictus.
   4. Pazienti con malattie psichiatriche (schizofrenia, mania) che non sono stati sottoposti a un regime di trattamento stabile (con SSRI, SNRI, TCA, IMAO) per almeno 1 anno o che sono stati ricoverati in ospedale o hanno ricevuto cure urgenti/di emergenza nell'ultimo anno.
   5. Condizioni clinicamente significative non controllate di fegato (ad es. grave insufficienza epatica definita come classe Childs-Pugh C), malattie renali, del tratto gastrointestinale, del sistema sanguigno, del sistema nervoso o del sistema metabolico, giudicate dallo sperimentatore non idonee per il coinvolgimento nello studio.
   6. Emoglobina glicosilata nota (HbA1c) maggiore o uguale al 10%.
   7. Valore noto dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) del 10% al di fuori del range normale o in terapia sostitutiva della tiroide con un livello noto di T-4 libero al di fuori del range normale.
   8. Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening, dove l'abuso di alcol si riferisce al consumo giornaliero di alcol >2 unità (1 unità = 360 ml di birra o 45 ml di superalcolico con una gradazione del 40% o 150 ml di vino).
   9. Storia di abuso di droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può confondere l'interpretazione della sicurezza o dell'efficacia in un soggetto dello studio.

4. Rischi di gestione delle vie respiratorie e giudicati dallo sperimentatore non idonei per l'inclusione nello studio come segue:

   1. L'asma deve essere stabile: dosi stabili di farmaci per l'asma negli ultimi 6 mesi, nessun requisito per inalatori di salvataggio o steroidi orali negli ultimi 6 mesi, non valutato in pronto soccorso, cure urgenti o ricoverato in ospedale per un attacco d'asma nell'ultimo anno.
   2. Storia (o storia familiare) di ipertermia maligna.
   3. Qualsiasi precedente fallimento dell'intubazione tracheale.
   4. Giudicato con vie aeree difficili per l'intubazione endotracheale secondo l'opinione dello sperimentatore sulla base di parametri come il punteggio Mallampati modificato (grado III o IV [Appendice 7], mobilità del collo, breve distanza tireomentale e/o anamnesi di intubazione difficile).
5. Qualsiasi farmaco che abbia il potenziale per interagire sinergicamente con propofol o HSK3486, inclusi ma non limitati a tutti i sedativi e ipnotici (ad es. benzodiazepine e oppioidi) assunti entro 5 emivite prima del giorno 1.
6. Assunzione di acido valproico (Depakote) entro 1 settimana prima del giorno 1; assunzione di inibitori dell'UGT1A9 (Appendice 8), inclusi ma non limitati a fenitoina, fosfenitoina, acido mefenamico, sorafenib, deferasirox, rifampicina, entro 1 settimana prima del Giorno 1.

7. Parametri di laboratorio misurati allo screening con i seguenti livelli:

   1. Conta dei neutrofili ≤1,5 ​​x 109/L
   2. Conta piastrinica
   3. Emoglobina
   4. Alanina transaminasi e/o aspartato transaminasi ≥2,0 x limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina totale ≥2,0 x ULN
   6. Compromissione renale grave definita dalla clearance della creatinina (CrCl) ≤30 mL/min
8. Soggetti di sesso femminile con un test di gravidanza positivo (siero o urina) allo screening o al basale; soggetti in allattamento; qualsiasi soggetto che pianifica una gravidanza entro 1 mese dopo lo studio (compreso il partner del soggetto maschio).
9. A giudizio dello sperimentatore avere altri fattori che rendono il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.