Identification de biomarqueurs des réponses aux rayonnements induites par la radiothérapie (Radio-Marker)
La radiothérapie par récepteur peptidique (PRRT) avec [177Lu]Lu-DOTA-[Tyr3]octréotate (177Lu-DOTATATE) est une forme de radiothérapie interne pour les patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) afin de réduire la croissance tumorale et de stabiliser la maladie. En raison des taux de réponse limités, il est nécessaire d'améliorer cette thérapie. Une meilleure compréhension des réponses radiobiologiques thérapeutiques, telles que les réponses aux dommages transcriptionnels et à l'ADN, pourrait contribuer à l'identification de biomarqueurs pour la prédiction de la toxicité et/ou de l'efficacité. Un accès facile aux échantillons biologiques pour la découverte de biomarqueurs se ferait via une soi-disant biopsie liquide (prélèvement de sang) pour collecter des cellules mononucléaires du sang périphérique sain (PBMC) ou de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pour une enquête plus approfondie.
L'exposition aux rayonnements ionisants (IR) tels que par PRRT conduit à des réponses cellulaires complexes, y compris l'activation de la réponse aux dommages de l'ADN et des changements dans l'expression des gènes qui peuvent différer entre les individus. Cela a déjà été démontré pour le rayonnement externe ex vivo de cellules sanguines dans lequel des gènes sensibles au rayonnement ont été identifiés. Ces gènes étaient également régulés à la hausse ou à la baisse à la suite d'une exposition in vivo à une irradiation corporelle totale de patients. De plus, différentes études ont montré une bonne corrélation entre la dose de rayonnement dans le sang et l'induction de cassure double brin de l'ADN dans les PBMC pour divers traitements de type PRRT. Ces résultats montrent que de tels événements peuvent être mesurés dans les PBMC et indiquent que l'irradiation ex vivo peut imiter la régulation transcriptionnelle in vivo et l'induction de dommages à l'ADN. Par conséquent, pour identifier les réponses cellulaires induites par la PRRT, les chercheurs analyseront les effets du 177Lu-DOTATATE IR sur la régulation transcriptionnelle dans les PBMC et compareront cette régulation à la dose de rayonnement et à l'induction de dommages à l'ADN.
En outre, il a été démontré que les niveaux d'ADNct peuvent être associés à la réponse au traitement et il a également été démontré que le traitement anticancéreux influence les schémas de méthylation de l'ADNc. Les chercheurs exploreront donc la dynamique des niveaux d'ADNct et les schémas de méthylation avant et après PRRT pour mieux connaître l'effet de la réponse aux radiations sur l'ADNc.
Il s'agit d'une étude pilote visant à valider la possibilité de déterminer la réponse aux rayonnements de PRRT avec 177Lu-DOTATATE dans les PBMC et l'ADNct.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Au total, les analyses PBMC et ctDNA fourniront des informations essentielles sur la réponse aux rayonnements PRRT en utilisant le sang comme matériau facilement accessible. Les recherches futures peuvent se concentrer sur le développement de biomarqueurs de réponse aux rayonnements basés sur les résultats de cette étude.
Objectif : Il s'agit d'une étude pilote visant à valider la possibilité de déterminer la réponse aux rayonnements de PRRT avec 177Lu-DOTATATE dans les PBMC et l'ADNct.
Conception de l'étude : Étude translationnelle prospective avec des prélèvements sanguins supplémentaires à 4 points dans le temps au cours des soins réguliers aux patients pour la caractérisation ex vivo.
Population étudiée : Vingt patients atteints de TNE localement avancée ou métastatique recevant le premier cycle PRRT de 7,4 GBq de 177Lu-DOTATATE.
Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :
Les participants qui reçoivent le PRRT standard subiront 4 ponctions veineuses supplémentaires pendant leur séjour prévu à l'hôpital pour l'administration du PRRT. Le fardeau des ponctions veineuses est minime. Il n'y a aucun avantage pour les participants.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: M.N. Becx
- Numéro de téléphone: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
Lieux d'étude
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South Holland
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Rotterdam, South Holland, Pays-Bas, 3015 GD
- Recrutement
- Erasmus MC
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Contact:
- Erasmus N MC
- Numéro de téléphone: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patient atteint d'une tumeur neuroendocrine avancée et bien différenciée de l'intestin moyen.
- Indication de traitement par PRRT avec 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE tel que déterminé par l'équipe multidisciplinaire.
- Âge ≥ 18 ans.
Critère d'exclusion:
- Défaut d'obtenir un consentement éclairé.
- Le patient a reçu une IR à des fins d'imagerie dans la semaine précédant l'ERPR ou une IR à des fins thérapeutiques dans les 3 mois précédant l'ERRP.
- Traitement antérieur par PRRT.
- Indication de recevoir une autre activité de PRRT que 7,4 GBq.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Thérapie par radionucléides récepteurs peptidiques
PRRT 4x7.4GBq
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PRRT régulier de 4 cycles avec 7,4GBq
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Régulation transcriptionnelle et induction de dommages à l'ADN dans les PBMC après PRRT.
Délai: 2 années
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Les dommages à l'ADN seront évalués par des colorations immunofluorescentes et une détection microscopique de γ-H2AX et 53BP1 RIF. Les nombres RIF d'au moins 50 cellules d'au moins 4 champs de vision par échantillon de sang seront quantifiés à l'aide d'une macro de quantification automatisée dans ImageJ. L'isolement de l'ARN, le séquençage, l'analyse et la validation qPCR seront effectués. La validation des gènes exprimés différentiellement identifiés sera effectuée en triple exemplaire par qPCR. Pour le séquençage, nous utiliserons une méthode d'analyse interne unique utilisant un pipeline Snakemake. L'analyse RIF et de séquençage sera effectuée sur des échantillons en aveugle pour effectuer une analyse impartiale. |
2 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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imiter la régulation transcriptionnelle et l'induction de dommages à l'ADN dans PRRT ex vivo.
Délai: 2 années
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Le sang non traité du patient sera traité avec du 177Lu-DOTATATE ex vivo.
L'analyse de la régulation transcriptionnelle et de l'induction de dommages à l'ADN sera effectuée comme mentionné dans la description du résultat 1.
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2 années
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détection de ctDNA chez les patients TNE
Délai: 2 années
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Pour l'évaluation des biomarqueurs circulants des cellules tumorales, nous mesurerons les niveaux d'ADNc dans le sang.
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2 années
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer l'effet de PRRT sur les niveaux d'ADNct.
Délai: 2 années
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Les niveaux d'ADNct seront mesurés dans le sang avant PRRT et 8 semaines après le premier cycle.
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2 années
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méthylation séquençage ctDNA
Délai: 2 années
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La méthode de séquençage par méthylation de l'ADN sera utilisée pour analyser l'ADNct.
Le test MeD-seq sera utilisé pour le profilage de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome sur l'ADN acellulaire (cfDNA)
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2 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 80190
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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