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Biomarker-Identifizierung von Radionuklidtherapie-induzierten Strahlenreaktionen (Radio-Marker)

6. April 2023 aktualisiert von: M.N. Becx, Erasmus Medical Center

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit [177Lu]Lu-DOTA-[Tyr3]octreotat (177Lu-DOTATATE) ist eine Form der internen Strahlenbehandlung für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NET), um das Tumorwachstum zu reduzieren und die Krankheit zu stabilisieren. Aufgrund begrenzter Ansprechraten muss diese Therapie verbessert werden. Ein besseres Verständnis therapeutischer strahlenbiologischer Reaktionen, wie Transkriptions- und DNA-Schadensreaktionen, könnte zur Identifizierung von Biomarkern für die Toxizitäts- und/oder Wirksamkeitsvorhersage beitragen. Einfacher Zugang zu biologischen Proben für die Entdeckung von Biomarkern wäre über eine sogenannte Flüssigbiopsie (Blutentnahme), um gesunde periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) oder zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) für weitere Untersuchungen zu sammeln.

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (IR), wie z. B. durch PRRT, führt zu komplexen zellulären Reaktionen, einschließlich der Aktivierung der DNA-Schadensantwort und Veränderungen in der Genexpression, die von Person zu Person unterschiedlich sein können. Dies wurde zuvor für die externe Bestrahlung von Blutzellen ex vivo gezeigt, in denen auf Strahlung ansprechende Gene identifiziert wurden. Diese Gene wurden auch nach In-vivo-Exposition gegenüber Ganzkörperbestrahlung von Patienten in ähnlicher Weise hoch- oder herunterreguliert. Darüber hinaus haben verschiedene Studien eine gute Korrelation zwischen der Strahlendosis im Blut und der Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen bei PBMCs für verschiedene PRRT-ähnliche Behandlungen gezeigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass solche Ereignisse in PBMCs gemessen werden können, und weisen darauf hin, dass eine Ex-vivo-Bestrahlung die Transkriptionsregulation und die Induktion von DNA-Schäden in vivo nachahmen kann. Um PRRT-induzierte Zellreaktionen zu identifizieren, werden die Forscher daher die Wirkungen von 177Lu-DOTATATE IR auf die Transkriptionsregulation in PBMCs analysieren und diese Regulation mit der Strahlendosis und Induktion von DNA-Schäden vergleichen.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die ctDNA-Spiegel mit dem Ansprechen auf die Behandlung in Verbindung gebracht werden können, und es wurde auch gezeigt, dass eine Krebsbehandlung die ctDNA-Methylierungsmuster beeinflusst. Die Forscher werden daher die Dynamik von ctDNA-Spiegeln und Methylierungsmustern vor und nach PRRT untersuchen, um mehr Wissen über die Auswirkungen der Strahlenreaktion auf ctDNA zu gewinnen.

Dies ist eine Pilotstudie zur Validierung der Möglichkeit, die Strahlungsreaktion von PRRT mit 177Lu-DOTATATE in PBMCs und ctDNA zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Insgesamt werden die PBMC- und ctDNA-Analysen wesentliche Informationen über die PRRT-Strahlungsreaktion liefern, wobei Blut als leicht zugängliches Material verwendet wird. Zukünftige Forschungen können sich auf die Entwicklung von Biomarkern für Strahlenreaktionen auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studie konzentrieren.

Ziel: Dies ist eine Pilotstudie zur Validierung der Möglichkeit, die Strahlungsreaktion von PRRT mit 177Lu-DOTATATE in PBMCs und ctDNA zu bestimmen.

Studiendesign: Prospektive translationale Studie mit zusätzlichen Blutentnahmen zu 4 Zeitpunkten während der regulären Patientenversorgung zur Ex-vivo-Charakterisierung.

Studienpopulation: Zwanzig Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NET erhielten den ersten PRRT-Zyklus mit 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

Teilnehmer, die Standard-PRRT erhalten, werden während ihres geplanten Krankenhausaufenthalts für die PRRT-Verabreichung 4 zusätzlichen Venenpunktionen unterzogen. Die Belastung durch die Venenpunktionen ist minimal. Es gibt keinen Vorteil für die Teilnehmer.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

20

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Niederlande
    • South Holland
      • Rotterdam, South Holland, Niederlande, 3015 GD
        • Rekrutierung
        • Erasmus MC
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 100 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patient mit einem fortgeschrittenen, gut differenzierten neuroendokrinen Mitteldarmtumor.
  • Indikation zur Behandlung mit PRRT mit 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE, wie vom multidisziplinären Team festgestellt.
  • Alter ≥ 18 Jahre.

Ausschlusskriterien:

  • Versäumnis, eine informierte Zustimmung einzuholen.
  • Der Patient erhielt IR zu Bildgebungszwecken innerhalb einer Woche vor PRRT oder IR zu therapeutischen Zwecken innerhalb von 3 Monaten vor PRRT.
  • Vorherige Behandlung mit PRRT.
  • Hinweis auf eine andere PRRT-Aktivität als 7,4 GBq.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie
PRRT 4 x 7,4 GBq
Arzneimittel: Lutathera
normales PRRT von 4 Zyklen mit 7,4 GBq
Andere Namen:
  • 177lu-dotatate

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Transkriptionsregulation und Induktion von DNA-Schäden in PBMCs nach PRRT.
Zeitfenster: 2 Jahre

DNA-Schäden werden durch Immunfluoreszenzfärbungen und mikroskopischen Nachweis von γ-H2AX und 53BP1 RIF bewertet. RIF-Zahlen von mindestens 50 Zellen aus mindestens 4 Sichtfeldern pro Blutprobe werden mit einem automatisierten Quantifizierungsmakro in ImageJ quantifiziert.

RNA-Isolierung, Sequenzierung, Analyse und qPCR-Validierung werden durchgeführt. Die Validierung der identifizierten differentiell exprimierten Gene wird in dreifacher Ausführung durch qPCR durchgeführt. Für die Sequenzierung verwenden wir eine einzigartige interne Analysemethode unter Verwendung einer Snakemake-Pipeline. RIF- und Sequenzanalysen werden an verblindeten Proben durchgeführt, um eine unvoreingenommene Analyse durchzuführen.
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
imitieren Transkriptionsregulation und Induktion von DNA-Schäden in PRRT ex vivo.
Zeitfenster: 2 Jahre
Unbehandeltes Blut des Patienten wird mit 177Lu-DOTATATE ex vivo behandelt. Die Analyse der Transkriptionsregulation und der Induktion von DNA-Schäden erfolgt wie in der Beschreibung von Ergebnis 1 erwähnt.
2 Jahre
Nachweis von ctDNA bei NET-Patienten
Zeitfenster: 2 Jahre
Zur Beurteilung zirkulierender Biomarker der Tumorzellen messen wir ctDNA-Spiegel im Blut.
2 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Wirkung von PRRT auf ctDNA-Spiegel.
Zeitfenster: 2 Jahre
Die ctDNA-Spiegel werden vor der PRRT und 8 Wochen nach dem ersten Zyklus im Blut gemessen.
2 Jahre
Methylierungssequenzierung von ctDNA
Zeitfenster: 2 Jahre
Zur Analyse der ctDNA wird die DNA-Methylierungssequenzierungsmethode verwendet. Der MeD-seq-Assay wird für die genomweite DNA-Methylierungsprofilierung auf zellfreier DNA (cfDNA) verwendet.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Erasmus Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Januar 2023

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2024

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. August 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. August 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. August 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 80190

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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