Identificazione dei biomarcatori delle risposte alle radiazioni indotte dalla terapia con radionuclidi (Radio-Marker)
La terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) con [177Lu]Lu-DOTA-[Tyr3]octreotato (177Lu-DOTATATE) è una forma di radioterapia interna per i pazienti con tumori neuroendocrini (NET) per ridurre la crescita tumorale e stabilizzare la malattia. A causa dei tassi di risposta limitati, è necessario migliorare questa terapia. Una migliore comprensione delle risposte radiobiologiche terapeutiche, come le risposte al danno trascrizionale e al DNA, potrebbe contribuire all'identificazione di biomarcatori per la previsione della tossicità e/o dell'efficacia. Un facile accesso ai campioni biologici per la scoperta di biomarcatori avverrebbe tramite una cosiddetta biopsia liquida (prelievo di sangue) per raccogliere cellule mononucleari sane del sangue periferico (PBMC) o DNA tumorale circolante (ctDNA) per ulteriori indagini.
L'esposizione a radiazioni ionizzanti (IR) come da PRRT porta a risposte cellulari complesse tra cui l'attivazione della risposta al danno del DNA e cambiamenti nell'espressione genica che possono differire da individuo a individuo. Ciò è stato precedentemente dimostrato per la radiazione del raggio esterno ex vivo delle cellule del sangue in cui sono stati identificati i geni sensibili alle radiazioni. Questi geni erano anche regolati in modo simile verso l'alto o verso il basso in seguito all'esposizione in vivo all'irradiazione di tutto il corpo dei pazienti. Inoltre, diversi studi hanno mostrato una buona correlazione tra la dose di radiazioni nel sangue e l'induzione della rottura del doppio filamento del DNA nelle PBMC per vari trattamenti simili al PRRT. Questi risultati mostrano che tali eventi possono essere misurati nelle PBMC e indicano che l'irradiazione ex vivo può imitare la regolazione trascrizionale in vivo e l'induzione del danno al DNA. Pertanto, per identificare le risposte cellulari indotte dal PRRT, i ricercatori analizzeranno gli effetti di 177Lu-DOTATATE IR sulla regolazione trascrizionale nei PBMC e confronteranno questa regolazione con la dose di radiazioni e l'induzione del danno al DNA.
Inoltre, è stato dimostrato che i livelli di ctDNA possono essere associati alla risposta al trattamento e che anche il trattamento antitumorale influenza i modelli di metilazione del ctDNA. Gli investigatori esploreranno quindi le dinamiche dei livelli di ctDNA e dei modelli di metilazione prima e dopo il PRRT per fornire una maggiore conoscenza dell'effetto della risposta alle radiazioni sul ctDNA.
Questo è uno studio pilota per convalidare la possibilità di determinare la risposta alle radiazioni del PRRT con 177Lu-DOTATATE in PBMC e ctDNA.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Complessivamente, le analisi PBMC e ctDNA forniranno informazioni essenziali sulla risposta alle radiazioni PRRT utilizzando il sangue come materiale facilmente accessibile. La ricerca futura può concentrarsi sullo sviluppo di biomarcatori di risposta alle radiazioni sulla base dei risultati di questo studio.
Obiettivo: Questo è uno studio pilota per convalidare la possibilità di determinare la risposta alle radiazioni del PRRT con 177Lu-DOTATATE in PBMC e ctDNA.
Disegno dello studio: studio traslazionale prospettico con ulteriori raccolte di sangue in 4 punti temporali durante la normale cura del paziente per la caratterizzazione ex vivo.
Popolazione in studio: venti pazienti con NET localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto il primo ciclo PRRT di 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE.
Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:
I partecipanti che ricevono PRRT standard subiranno 4 venopunture aggiuntive durante la loro permanenza programmata in ospedale per la somministrazione di PRRT. Il carico delle punture venose è minimo. Nessun vantaggio per i partecipanti.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: M.N. Becx
- Numero di telefono: 43449
- Email: m.becx@erasmusmc.nl
Luoghi di studio
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South Holland
-
Rotterdam, South Holland, Olanda, 3015 GD
- Reclutamento
- Erasmus MC
-
Contatto:
- Erasmus N MC
- Numero di telefono: 43449
- Email: m.becx@erasmusmc.nl
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Paziente con un tumore neuroendocrino dell'intestino medio avanzato e ben differenziato.
- Indicazione per il trattamento con PRRT con 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE come determinato dal team multidisciplinare.
- Età ≥ 18 anni.
Criteri di esclusione:
- Mancato ottenimento del consenso informato.
- Il paziente ha ricevuto IR per scopi di imaging entro una settimana prima del PRRT o IR per scopi terapeutici entro 3 mesi prima del PRRT.
- Precedente trattamento con PRRT.
- Indicazione di ricevere un'altra attività di PRRT superiore a 7,4 GBq.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Altro: Terapia con radionuclidi del recettore peptidico
PRRT 4x7,4GBq
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PRRT regolare di 4 cicli con 7,4 GBq
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Regolazione trascrizionale e induzione del danno al DNA nelle PBMC dopo PRRT.
Lasso di tempo: 2 anni
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Il danno al DNA sarà valutato mediante colorazione immunofluorescente e rilevazione microscopica di γ-H2AX e 53BP1 RIF. I numeri RIF di almeno 50 cellule da almeno 4 campi visivi per campione di sangue saranno quantificati utilizzando una macro di quantificazione automatizzata in ImageJ. Saranno eseguiti l'isolamento, il sequenziamento, l'analisi e la validazione qPCR dell'RNA. La validazione dei geni differenzialmente espressi sarà eseguita in triplicato mediante qPCR. Per il sequenziamento, utilizzeremo un metodo di analisi interno unico utilizzando una pipeline Snakemake. L'analisi RIF e di sequenziamento verrà eseguita su campioni in cieco per eseguire analisi imparziali. |
2 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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imitare la regolazione trascrizionale e l'induzione del danno al DNA nel PRRT ex vivo.
Lasso di tempo: 2 anni
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Il sangue non trattato del paziente sarà trattato con 177Lu-DOTATATE ex vivo.
L'analisi della regolazione trascrizionale e dell'induzione del danno al DNA sarà effettuata come indicato nella descrizione del risultato 1.
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2 anni
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rilevamento del ctDNA nei pazienti NET
Lasso di tempo: 2 anni
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Per la valutazione dei biomarcatori circolanti delle cellule tumorali misureremo i livelli di ctDNA nel sangue.
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2 anni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Valutare l'effetto del PRRT sui livelli di ctDNA.
Lasso di tempo: 2 anni
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I livelli di ctDNA saranno misurati nel sangue prima della PRRT e 8 settimane dopo il primo ciclo.
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2 anni
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sequenziamento della metilazione del ctDNA
Lasso di tempo: 2 anni
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Il metodo di sequenziamento della metilazione del DNA verrà utilizzato per analizzare il ctDNA.
Il test MeD-seq verrà utilizzato per la profilazione della metilazione del DNA a livello di genoma su DNA libero da cellule (cfDNA)
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2 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 80190
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