Identificación de biomarcadores de respuestas de radiación inducidas por terapia con radionúclidos (Radio-Marker)
La terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT) con [177Lu]Lu-DOTA-[Tyr3]octreotato (177Lu-DOTATATE) es una forma de tratamiento de radiación interna para pacientes con tumores neuroendocrinos (NET) para reducir el crecimiento tumoral y estabilizar la enfermedad. Debido a las tasas de respuesta limitadas, existe la necesidad de mejorar esta terapia. Una mejor comprensión de las respuestas radiobiológicas terapéuticas, como las respuestas transcripcionales y de daño en el ADN, podría contribuir a la identificación de biomarcadores para la predicción de la toxicidad o la eficacia. El fácil acceso a muestras biológicas para el descubrimiento de biomarcadores sería a través de la llamada biopsia líquida (extracción de sangre) para recolectar células mononucleares de sangre periférica (PBMC) sanas o ADN tumoral circulante (ctDNA) para una mayor investigación.
La exposición a la radiación ionizante (IR), como la PRRT, conduce a respuestas celulares complejas que incluyen la activación de la respuesta al daño del ADN y cambios en la expresión génica que pueden diferir entre individuos. Esto se mostró previamente para la radiación de haz externo ex vivo de células sanguíneas en las que se identificaron genes sensibles a la radiación. Estos genes también se regularon hacia arriba o hacia abajo de manera similar después de la exposición in vivo a la irradiación de todo el cuerpo de los pacientes. Además, diferentes estudios han demostrado una buena correlación entre la dosis de radiación a la sangre y la inducción de rotura de doble cadena de ADN en PBMC para varios tratamientos similares a PRRT. Estos resultados muestran que dichos eventos se pueden medir en PBMC e indican que la irradiación ex vivo puede imitar la regulación transcripcional in vivo y la inducción de daños en el ADN. Por lo tanto, para identificar las respuestas celulares inducidas por PRRT, los investigadores analizarán los efectos de 177Lu-DOTATATE IR en la regulación transcripcional en PBMC y compararán esta regulación con la dosis de radiación y la inducción de daño en el ADN.
Además, se demostró que los niveles de ctDNA se pueden asociar con la respuesta al tratamiento y también se demostró que el tratamiento contra el cáncer influye en los patrones de metilación del ctDNA. Por lo tanto, los investigadores explorarán la dinámica de los niveles de ctDNA y los patrones de metilación antes y después de la PRRT para proporcionar más conocimiento sobre el efecto de la respuesta a la radiación en el ctDNA.
Este es un estudio piloto para validar la posibilidad de determinar la respuesta a la radiación de PRRT con 177Lu-DOTATATE en PBMC y ctDNA.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En conjunto, los análisis de PBMC y ctDNA proporcionarán información esencial sobre la respuesta a la radiación PRRT utilizando sangre como material de fácil acceso. La investigación futura puede centrarse en el desarrollo de biomarcadores de respuesta a la radiación basados en los resultados de este estudio.
Objetivo: Este es un estudio piloto para validar la posibilidad de determinar la respuesta a la radiación de PRRT con 177Lu-DOTATATE en PBMCs y ctDNA.
Diseño del estudio: estudio traslacional prospectivo con extracciones de sangre adicionales en 4 puntos temporales durante la atención regular del paciente para la caracterización ex vivo.
Población de estudio: Veinte pacientes con NET localmente avanzado o metastásico que recibieron el primer ciclo PRRT de 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE.
Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:
Los participantes que reciben PRRT estándar se someterán a 4 venopunciones adicionales durante su estadía programada en el hospital para la administración de PRRT. La carga de las venopunciones es mínima. No hay beneficio para los participantes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: M.N. Becx
- Número de teléfono: 43449
- Correo electrónico: m.becx@erasmusmc.nl
Ubicaciones de estudio
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South Holland
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Rotterdam, South Holland, Países Bajos, 3015 GD
- Reclutamiento
- Erasmus MC
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Contacto:
- Erasmus N MC
- Número de teléfono: 43449
- Correo electrónico: m.becx@erasmusmc.nl
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente con un tumor neuroendocrino de intestino medio avanzado y bien diferenciado.
- Indicación de tratamiento con PRRT con 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE según determinación del equipo multidisciplinar.
- Edad ≥ 18 años.
Criterio de exclusión:
- No obtener el consentimiento informado.
- El paciente recibió IR con fines de obtención de imágenes dentro de la semana anterior a la PRRT o IR con fines terapéuticos dentro de los 3 meses anteriores a la PRRT.
- Tratamiento previo con PRRT.
- Indicación para recibir otra actividad de PRRT de 7,4 GBq.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Otro: Terapia con radionúclidos receptores de péptidos
PRRT 4x7.4GBq
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PRRT regular de 4 ciclos con 7.4GBq
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Regulación transcripcional e inducción de daño en el ADN en PBMC después de PRRT.
Periodo de tiempo: 2 años
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El daño del ADN se evaluará mediante tinciones inmunofluorescentes y detección microscópica de γ-H2AX y 53BP1 RIF. Los números RIF de al menos 50 células de al menos 4 campos de visión por muestra de sangre se cuantificarán utilizando una macro de cuantificación automatizada en ImageJ. Se realizará aislamiento de ARN, secuenciación, análisis y validación de qPCR. La validación de los genes expresados diferencialmente identificados se realizará por triplicado mediante qPCR. Para la secuenciación, utilizaremos un método de análisis interno único que utiliza una canalización de Snakemake. El análisis RIF y de secuenciación se realizará en muestras cegadas para realizar un análisis imparcial. |
2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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imitar la regulación transcripcional y la inducción de daños en el ADN en PRRT ex vivo.
Periodo de tiempo: 2 años
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La sangre no tratada del paciente se tratará con 177Lu-DOTATATE ex vivo.
El análisis de la regulación transcripcional y la inducción de daño en el ADN se realizará como se menciona en la descripción del resultado 1.
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2 años
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detección de ctDNA en pacientes con NET
Periodo de tiempo: 2 años
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Para la evaluación de biomarcadores circulantes de las células tumorales mediremos los niveles de ctDNA en sangre.
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Evaluar el efecto de PRRT en los niveles de ctDNA.
Periodo de tiempo: 2 años
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Los niveles de ctDNA se medirán en la sangre antes de PRRT y 8 semanas después del primer ciclo.
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2 años
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metilación secuenciación ctDNA
Periodo de tiempo: 2 años
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Se utilizará el método de secuenciación de metilación del ADN para analizar el ctDNA.
El ensayo MeD-seq se utilizará para el perfil de metilación del ADN de todo el genoma en ADN libre de células (cfDNA)
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 80190
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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