Étude de l'AT-02 chez des volontaires sains et des sujets atteints d'amylose systémique (AT02-001)

Critère d'intégration:

Critères d'éligibilité pour les volontaires sains :

Les volontaires sains sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Comprend les procédures de l'étude et peut donner un consentement éclairé signé
2. Homme ou femme entre >18 et <56 ans.
3. Volonté et capable de se conformer à ce protocole et consentement éclairé et être disponible pendant toute la durée de l'étude.
4. Disposé à s'abstenir d'alcool et d'activité physique intense (c'est-à-dire l'haltérophilie intense ou inhabituelle, la course à pied, le vélo, etc.) à partir de 48 heures avant l'administration du traitement de l'étude jusqu'à la sortie de l'unité clinique et avant chaque visite ambulatoire.
5. En bonne santé générale, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs de l'avis de l'investigateur à partir des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, des résultats de laboratoire clinique et des signes vitaux lors du dépistage et de l'enregistrement de l'unité de phase 1.
6. A un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 32 kg/m2, inclus.

7. Femmes en âge de procréer (WOCBP)

   1. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
   2. Ne pas allaiter, allaiter ou planifier une grossesse pendant la période d'étude.
   3. Les WOCBP qui ne sont pas exclusivement dans des relations homosexuelles doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin associée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par le partenaire féminin, pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

8. Femmes ménopausées :

   a) Les femmes ménopausées de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause

9. Femmes en âge de procréer (WONCBP) et participantes avec des partenaires masculins vasectomisés :

   a) WONCBP doit accepter de rester abstinent (évitement complet des rapports sexuels) ou les partenaires masculins des participants WONCBP doivent porter un préservatif pour se protéger contre le transfert de l'intervention de l'étude par les fluides corporels pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose d'intervention d'étude.

10. Participants masculins :

    1. Les participants masculins doivent informer leurs partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP des exigences contraceptives du protocole et doivent adhérer à l'utilisation de la contraception avec leur partenaire.
    2. Les participants masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par la femme partenaire, pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
    3. Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
    4. Les participants masculins ayant des partenaires potentiellement postménopausiques âgés de moins de 55 ans doivent utiliser des préservatifs à moins que le statut postménopausique de leur partenaire ait été confirmé par le niveau de FSH.
    5. Les participants masculins dans des relations homosexuelles ou dans des relations avec WONCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports sexuels) ou d'utiliser un préservatif pour empêcher l'exposition du partenaire à l'intervention de l'étude par l'éjaculat/liquide séminal pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

Critères d'éligibilité pour les sujets atteints d'amylose systémique :

Les sujets atteints d'amylose systémique sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Comprend les procédures de l'étude et peut donner un consentement éclairé signé
2. Homme ou femme de plus de 18 ans.

3. A un diagnostic confirmé d'AL, d'ATTR ou d'une autre forme d'amylose systémique, basé sur l'un des éléments suivants :

   1. Une confirmation histologique avec une biopsie contenant des dépôts de biréfringent vert pomme, de matériel congophile ou d'autre coloration amyloïde (c.-à-d., thioflavine T ou bleu alcian sulfaté) avec immunohistochimie de confirmation, spectrométrie de masse ou identification d'une variante génétique amyloïdogène
   2. Dépistage génétique avec présence de pathologie liée à l'amyloïde ; ou
   3. Étude d'imagerie spécifique à l'amyloïde (par exemple, scintigraphie osseuse et échocardiogramme/IRM compatible avec l'amyloïde cardiaque ATTR)
4. Les sujets atteints d'amylose systémique AL doivent avoir obtenu une très bonne réponse hématologique partielle (VGPR) ou une réponse complète (CR) sur la base de leur évaluation la plus récente (par exemple, différence de chaînes légères libres inférieure à 40 mg/L) et dans les 12 mois suivant le dépistage et peut recevoir du daratumumab en maintenance.
5. Les sujets atteints d'amylose systémique ATTR peuvent recevoir un silencieux TTR (par exemple, inotersen, vutrisiran ou patisiran) ou un stabilisateur (par exemple, tafamadis ou diflunisal), mais pas les deux.

6. Femmes en âge de procréer (WOCBP):

   1. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
   2. Ne pas allaiter, allaiter ou planifier une grossesse pendant la période d'étude.
   3. Les WOCBP qui ne sont pas exclusivement dans des relations homosexuelles doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin associée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par le partenaire féminin, pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

7. Femmes ménopausées :

   un. Les femmes ménopausées de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause

8. Femmes en âge de procréer (WONCBP) et participantes avec des partenaires masculins vasectomisés :

   un. WONCBP doit accepter de rester abstinent (évitement complet des rapports sexuels) ou les partenaires masculins des participants WONCBP doivent porter un préservatif pour se protéger contre le transfert de l'intervention de l'étude par les fluides corporels pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose de l'étude intervention.

9. Participants masculins :

   1. Les participants masculins doivent informer leurs partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP des exigences contraceptives du protocole et doivent adhérer à l'utilisation de la contraception avec leur partenaire.
   2. Les participants masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par la femme partenaire, pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
   3. Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
   4. Les participants masculins ayant des partenaires potentiellement postménopausiques âgés de moins de 55 ans doivent utiliser des préservatifs à moins que le statut postménopausique de leur partenaire ait été confirmé par le niveau de FSH.
   5. Les participants masculins dans des relations homosexuelles ou dans des relations avec WONCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports sexuels) ou d'utiliser un préservatif pour empêcher l'exposition du partenaire à l'intervention de l'étude par l'éjaculat/liquide séminal pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les volontaires sains sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

  1. Le sujet est mentalement ou légalement incapable, a des antécédents de psychose ou a des problèmes émotionnels importants au moment de l'étude selon l'investigateur.
  2. Le sujet a des antécédents ou la présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénales, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, immunologiques, dermatologiques ou neurologiques importantes selon l'investigateur ou des antécédents rapportés d'infection par le VIH.
  3. - Le sujet a des antécédents d'asthme mal contrôlé ou des antécédents d'anaphylaxie ou d'autres allergies importantes de l'avis de l'investigateur
  4. Le sujet a des antécédents de toute condition médicale en cours nécessitant un traitement avec des médicaments sur ordonnance au cours des deux (2) dernières semaines.
  5. La clairance de la créatinine/le taux de filtration glomérulaire (DFGe) estimés du sujet à l'aide de l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) est ≤ 80 mL/min.
  6. Le sujet présente des anomalies cliniquement significatives lors de l'examen clinique préalable à l'étude ou des tests de sécurité en laboratoire. Des évaluations de la sécurité en laboratoire (par exemple, chimie sérique, hématologie, coagulation) seront effectuées lors du dépistage et le jour -1 (si le dépistage a lieu avant le jour -1) pour confirmer l'éligibilité. Les laboratoires de sécurité de dépistage peuvent être répétés à la discrétion de l'enquêteur.
  7. Hémoglobine <12 g/dL ou séropositivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps anti-hépatite C lors du dépistage.
  8. A reçu de l'héparine ou des analogues de l'héparine (par exemple, énoxaparine, daltéparine, fondaparinux) dans les sept (7) jours précédant le jour 1.
  9. Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre, y compris les compléments alimentaires et les médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis), à l'exception des médicaments contraceptifs, d'une multivitamine quotidienne et/ou au besoin (prn) d'acétaminophène/paracétamol (ne dépassant pas 2 grammes/jour) dans les sept (7) jours précédant l'administration du traitement de l'étude.
  10. Antécédents de malignité, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou carcinome in situ du col de l'utérus.
  11. Antécédents d'allergie médicamenteuse ou d'hypersensibilité médicamenteuse, ou d'intolérance aux injections IV ou sous-cutanées.
  12. Toute femme enceinte ou qui allaite, ou toute femme qui envisage de devenir enceinte pendant l'étude et les périodes de suivi.
  13. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la participation à l'étude, présenter un risque pour la sécurité du sujet ou peut confondre l'interprétation des résultats de l'étude.
  14. Une durée QT corrigée pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) basée sur les valeurs QTcF moyennes des ECG en triple (obtenues à des intervalles de 1 minute lors du dépistage).
  15. Le sujet a subi une intervention chirurgicale, a subi une perte de sang importante ou a donné une unité de sang au cours des 30 derniers jours.
  16. Le sujet a donné une unité de plasma au cours des sept (7) derniers jours.
  17. - Le sujet a participé à une autre étude clinique au cours des quatre (4) dernières semaines ou dans les cinq (5) demi-vies du médicament à l'étude précédent, selon la plus longue.

• Les sujets atteints d'amylose systémique sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

  1. Est enceinte ou allaite.
  2. Est mentalement ou légalement incapable, a des problèmes émotionnels importants au moment de l'étude ou a des antécédents de psychose.
  3. Recevoir une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
  4. Infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant le dépistage.
  5. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association.
  6. L'insuffisance cardiaque n'est pas principalement causée par l'amyloïde cardiaque.
  7. Toute valvulopathie cardiaque grave non corrigée.
  8. Insuffisance respiratoire nécessitant une oxygénothérapie.
  9. Recevez actuellement ou avez reçu dans les trois (3) mois précédant le dépistage : melphalan, bortézomib, thalidomide, lénalidomide, rituximab ou cyclophosphamide.
  10. A reçu de l'héparine ou des analogues de l'héparine (par exemple, énoxaparine, daltéparine, fondaparinux) dans les sept (7) jours précédant l'administration d'AT-02.
  11. Malignité active à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ, du cancer de la prostate à faible risque avec un score de Gleason inférieur à 7 et un antigène spécifique de la prostate inférieur à 10 mg/mL, tout autre cancer dont le sujet a été indemne de maladie pendant plus de 2 ans.
  12. Infection incontrôlée ou active.
  13. Maladie auto-immune nécessitant un traitement par traitement immunosuppresseur/modulateur au cours de la dernière année.
  14. Antécédents de transplantation d'organe solide ou de dispositif d'assistance ventriculaire.
  15. Abus de drogue ou d'alcool suspecté ou connu, psychiatrique grave ou toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'enquêteur, rend le sujet inadapté.
  16. A une maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou présenter un risque supplémentaire pour le sujet.
  17. L'alanine transaminase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) de dépistage du sujet est supérieure à 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
  18. Le NT-proBNP de dépistage du sujet est supérieur à 6 000 pg/mL.
  19. Le dépistage du sujet a estimé que la clairance de la créatinine/DFGe à l'aide de l'équation CKD-EPI est inférieure à 30 mL/min.
  20. Le sujet participe actuellement à une étude clinique interventionnelle ou a participé à une autre étude clinique au cours des quatre (4) dernières semaines ou dans les cinq (5) demi-vies du médicament à l'étude précédent, selon la plus longue.