Tutkimus AT-02:sta terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on systeeminen amyloidoosi (AT02-001)

Sisällyttämiskriteerit:

Terveiden vapaaehtoisten kelpoisuusvaatimukset:

Terveet vapaaehtoiset voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Ymmärtää tutkimusmenettelyt ja osaa antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen
2. Mies tai nainen yli 18-<56 vuoden iässä.
3. Halukas ja kykenevä noudattamaan tätä protokollaa ja tietoista suostumusta ja olemaan käytettävissä koko tutkimuksen ajan.
4. Valmis pidättäytymään alkoholista ja rasittavasta fyysistä aktiivisuutta (eli rasittavaa tai tottelematonta painonnostoa, juoksua, pyöräilyä jne.) 48 tuntia ennen tutkimushoidon antamista kliiniseltä osastolta kotiuttamiseen ja ennen jokaista avohoitokäyntiä.
5. Hyvässä yleiskunnossa, ei tutkijan mielestä ole kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysisestä tutkimuksesta, 12-kytkentäisestä EKG:stä, kliinisistä laboratoriolöydöksistä ja elintoiminnoista seulonnan ja vaiheen 1 yksikön sisäänkirjautumisen yhteydessä.
6. Sen painoindeksi (BMI) on 18-32 kg/m2, mukaan lukien.

7. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP)

   1. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   2. Ei saa imettää, imettää tai suunnitella raskautta tutkimusjakson aikana.
   3. WOCBP:n, joka ei ole yksinomaan samaa sukupuolta olevien parisuhteessa, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (heteroseksuaalisen yhdynnän täydellinen välttäminen) tai käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään miespuolisen kumppanin kondomin käyttöön yhdistettynä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. naispuolinen kumppani hoitojakson aikana ja vähintään 105 päivän ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.

8. Postmenopausaaliset naiset:

   a) Alle 55-vuotiailla postmenopausaalisilla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso >40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi

9. Naiset, jotka eivät ole raskaana (WONCBP) ja naiset, joilla on vasektomoitu mieskumppani:

   a) WONCBP:n on suostuttava pysymään pidättyväisenä (yhdynnän täydellinen välttäminen) tai WONCBP:hen osallistuneiden miespuolisten kumppanien on käytettävä kondomia suojatakseen tutkimuksen interventioiden siirtymistä kehon nesteiden kautta hoitojakson aikana ja vähintään 105 päivää viimeisen annoksen jälkeen tutkimuksen interventiosta.

10. Miespuoliset osallistujat:

    1. Miespuolisten osallistujien on ilmoitettava naispuolisille seksikumppaneilleen, jotka ovat WOCBP:tä, protokollan ehkäisyvaatimuksista ja heidän odotetaan noudattavan ehkäisyä kumppaninsa kanssa.
    2. Miespuolisten osallistujien, joilla on WOCBP:n naisseksuaalikumppaneita, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (heteroseksuaalisen yhdynnän täydellinen välttäminen) tai käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään mieskumppanin käyttämäksi kondomin ja naisen erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. kumppanille hoitojakson aikana ja vähintään 165 päivän ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.
    3. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä vähintään 165 päivään tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
    4. Miesosallistujien, joilla on alle 55-vuotiaita mahdollisesti postmenopausaalisia kumppaneita, on käytettävä kondomia, ellei heidän kumppaninsa postmenopausaalinen tila ole vahvistettu FSH-tasolla.
    5. Miesosallistujien, jotka ovat samaa sukupuolta olevien parisuhteessa tai suhteissa WONCBP:n kanssa, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestään (yhdynnästä kokonaan välttäminen) tai käytettävä kondomia estääkseen kumppanin altistumisen tutkimusinterventiolle ejakulaatin/siemennesteen kautta hoitojakson aikana ja vähintään 165 päivää viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.

Kelpoisuuskriteerit potilaille, joilla on systeeminen amyloidoosi:

Koehenkilöt, joilla on systeeminen amyloidoosi, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Ymmärtää tutkimusmenettelyt ja osaa antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen
2. Mies tai nainen yli 18-vuotias.

3. Hänellä on vahvistettu AL-, ATTR- tai muu systeemisen amyloidoosin muoto, joka perustuu johonkin seuraavista:

   1. Histologinen vahvistus biopsialla, joka sisältää omenanvihreän kahtaistaittavuuden, kongofiilisen materiaalin tai muun amyloidivärjäyksen (eli tioflaviini T:n tai sulfatoituneen alkaansinisen) kerrostumia vahvistavalla immunohistokemialla, massaspektrometrialla tai amyloidogeenisen geneettisen muunnelman tunnistamisella;
   2. Geneettinen seulonta, jossa esiintyy amyloidiin liittyvää patologiaa; tai
   3. Amyloidispesifinen kuvantamistutkimus (esim. luutuike ja kaikukardiogrammi/CMR, jotka vastaavat ATTR:n sydämen amyloidia)
4. Potilaiden, joilla on systeeminen AL-amyloidoosi, on täytynyt saavuttaa hematologinen erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) tai täydellinen vaste (CR) viimeisimmän arvionsa perusteella (esim. vapaiden kevytketjujen ero alle 40 mg/l) ja 12 kuukauden sisällä seulonnasta ja saattaa saada huoltoa daratumumabia.
5. Potilaat, joilla on systeeminen ATTR-amyloidoosi, voivat saada TTR-vaimenninta (esim. inotersenia, vutrisiraania tai patisiraania) tai stabilointiainetta (esim. tafamadista tai diflunisaalia), mutta eivät molempia.

6. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP):

   1. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   2. Ei saa imettää, imettää tai suunnitella raskautta tutkimusjakson aikana.
   3. WOCBP:n, joka ei ole yksinomaan samaa sukupuolta olevien parisuhteessa, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (heteroseksuaalisen yhdynnän täydellinen välttäminen) tai käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään miespuolisen kumppanin kondomin käyttöön yhdistettynä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. naispuolinen kumppani hoitojakson aikana ja vähintään 105 päivän ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.

7. Postmenopausaaliset naiset:

   a. Postmenopausaalisilla alle 55-vuotiailla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso >40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi

8. Naiset, jotka eivät ole raskaana (WONCBP) ja naiset, joilla on vasektomoitu mieskumppani:

   a. WONCBP:n on suostuttava pysymään pidättyvänä (yhdynnän täydellinen välttäminen) tai WONCBP:hen osallistuneiden miespuolisten kumppanien on käytettävä kondomia suojatakseen tutkimuksen interventioiden siirtymistä kehon nesteiden kautta hoitojakson aikana ja vähintään 105 päivää viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. väliintuloa.

9. Miespuoliset osallistujat:

   1. Miespuolisten osallistujien on ilmoitettava naispuolisille seksikumppaneilleen, jotka ovat WOCBP:tä, protokollan ehkäisyvaatimuksista ja heidän odotetaan noudattavan ehkäisyä kumppaninsa kanssa.
   2. Miespuolisten osallistujien, joilla on WOCBP:n naisseksuaalikumppaneita, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (heteroseksuaalisen yhdynnän täydellinen välttäminen) tai käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään mieskumppanin käyttämäksi kondomin ja naisen erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. kumppanille hoitojakson aikana ja vähintään 165 päivän ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.
   3. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä vähintään 165 päivään tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
   4. Miesosallistujien, joilla on alle 55-vuotiaita mahdollisesti postmenopausaalisia kumppaneita, on käytettävä kondomia, ellei heidän kumppaninsa postmenopausaalinen tila ole vahvistettu FSH-tasolla.
   5. Miesosallistujien, jotka ovat samaa sukupuolta olevien parisuhteessa tai suhteissa WONCBP:n kanssa, on suostuttava pysymään pidättyväisyydestään (yhdynnästä kokonaan välttäminen) tai käytettävä kondomia estääkseen kumppanin altistumisen tutkimusinterventiolle ejakulaatin/siemennesteen kautta hoitojakson aikana ja vähintään 165 päivää viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Terveet vapaaehtoiset suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee:

  1. Tutkittava on tutkijan mukaan henkisesti tai laillisesti työkyvytön, hänellä on ollut psykoosi tai hänellä on tutkimuksen aikana merkittäviä emotionaalisia ongelmia.
  2. Tutkijalla on tutkijan mukaan merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, munuais-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen tai neurologinen sairaus tai esiintyminen tai raportoitu HIV-infektio.
  3. Tutkittavalla on aiemmin ollut huonosti hallinnassa oleva astma tai anafylaksia tai muu tutkijan mielestä merkittävä allergia
  4. Tutkittavalla on ollut jokin meneillään oleva sairaus, joka vaatii hoitoa reseptilääkkeillä viimeisen kahden (2) viikon aikana.
  5. Koehenkilön arvioitu kreatiniinipuhdistuma/glomerulussuodatusnopeus (eGFR) käyttämällä kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöä on ≤80 ml/min.
  6. Koehenkilöllä on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia ennen tutkimusta tehdyn kliinisen tutkimuksen tai laboratorioturvallisuustestien perusteella. Laboratorioturvallisuusarvioinnit (esim. seerumikemia, hematologia, koagulaatio) suoritetaan seulonnan yhteydessä ja päivänä -1 (jos seulonta on ennen päivää -1) kelpoisuuden vahvistamiseksi. Seulontaturvallisuuslaboratoriot voidaan toistaa tutkijan harkinnan mukaan.
  7. Hemoglobiini <12 gm/dl tai seropositiivisuus hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti C -vasta-aineille seulonnassa.
  8. on saanut hepariinia tai hepariinianalogeja (esim. enoksapariinia, daltepariinia, fondaparinuuksia) seitsemän (7) päivän aikana ennen päivää 1.
  9. Kaikkien reseptilääkkeiden tai itsehoitolääkkeiden käyttö, mukaan lukien ravintolisät ja yrttilääkkeet (esim. mäkikuisma), paitsi ehkäisylääkkeet, päivittäinen monivitamiini ja/tai tarvittaessa (prn) asetaminofeeni/parasetamoli (enintään 2 grammaa päivässä) seitsemän (7) päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista.
  10. Aiemmin pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
  11. Lääkeallergia tai lääkeyliherkkyys tai suonensisäisten tai ihonalaisten injektioiden intoleranssi.
  12. Kaikki naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai jokainen nainen, joka suunnittelee raskautta tutkimuksen ja seurantajaksojen aikana.
  13. Mikä tahansa ehto, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa tutkimukseen osallistumisen, aiheuttaa turvallisuusriskin tutkittavalle tai saattaa hämmentää tutkimustulosten tulkintaa.
  14. QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) > 450 millisekuntia (msek) perustuen kolmen EKG:n (saatavissa 1 minuutin välein seulonnassa) keskimääräisiin QTcF-arvoihin.
  15. Kohde on ollut leikkauksessa, kokenut merkittävän verenhukan tai luovuttanut yksikön verta viimeisten 30 päivän aikana.
  16. Kohde on luovuttanut yksikön plasmaa viimeisen seitsemän (7) päivän aikana.
  17. Koehenkilö on osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen edellisen tutkimuslääkkeen viimeisten neljän (4) viikon tai viiden (5) puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.

• Koehenkilöt, joilla on systeeminen amyloidoosi, suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee:

  1. On raskaana tai imettää.
  2. Hän on henkisesti tai laillisesti työkyvytön, hänellä on merkittäviä emotionaalisia ongelmia tutkimuksen aikana tai hänellä on ollut psykoosi.
  3. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin saaminen.
  4. Sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
  5. New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta.
  6. Sydämen vajaatoiminta ei pääosin johdu sydämen amyloidista.
  7. Mikä tahansa vakava korjaamaton sydänläppäsairaus.
  8. Hengityksen vajaatoiminta, joka vaatii happihoitoa.
  9. Tällä hetkellä saa tai on saanut kolmen (3) kuukauden sisällä ennen seulontaa: melfalaania, bortetsomibia, talidomidia, lenalidomidia, rituksimabia tai syklofosfamidia.
  10. Hän on saanut hepariinia tai hepariinianalogeja (esim. enoksapariinia, daltepariinia, fondaparinuuksia) seitsemän (7) päivän sisällä ennen AT-02:n antamista.
  11. Aktiivinen pahanlaatuinen syöpä lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää, in situ kohdunkaulansyöpää, matalariskistä eturauhassyöpää, jonka Gleason-pistemäärä on alle 7 ja eturauhasspesifistä antigeeniä alle 10 mg/ml, mikä tahansa muu syöpä, josta tutkittava on ollut taudista vähintään kaksi vuotta.
  12. Hallitsematon tai aktiivinen infektio.
  13. Autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa immunosuppressiivisella/moduloivalla hoidolla viimeisen vuoden aikana.
  14. Aiempi kiinteä elinsiirto tai kammioapulaite.
  15. Epäilty tai tiedossa oleva huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, vakava psykiatrinen tai muu sairaus, joka tutkijan mielestä tekee tutkittavan sopimattoman.
  16. Onko hänellä jokin samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskiä tutkittavalle.
  17. Tutkittavan alaniinitransaminaasi (ALT) tai aspartaattitransaminaasi (AST) on yli 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
  18. Kohteen seulonta NT-proBNP on suurempi kuin 6000 pg/ml.
  19. Tutkittavan seulonnan arvioitu kreatiniinipuhdistuma/eGFR käyttämällä CKD-EPI-yhtälöä on alle 30 ml/min.
  20. Kohde osallistuu tällä hetkellä interventiotutkimukseen tai on osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen edellisen tutkimuslääkkeen viimeisten neljän (4) viikon tai viiden (5) puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.