Estudo de AT-02 em Voluntários Saudáveis ​​e Indivíduos com Amiloidose Sistêmica (AT02-001)

Critério de inclusão:

Critérios de Elegibilidade para Voluntários Saudáveis:

Voluntários saudáveis ​​são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Compreende os procedimentos do estudo e pode dar consentimento informado assinado
2. Homem ou mulher entre >18 e <56 anos de idade.
3. Disposto e capaz de cumprir este protocolo e consentimento informado e estar disponível durante toda a duração do estudo.
4. Disposto a abster-se de álcool e atividade física extenuante (ou seja, levantamento de peso extenuante ou incomum, corrida, ciclismo, etc.) de 48 horas antes da administração do tratamento do estudo até a alta da unidade clínica e antes de cada consulta ambulatorial.
5. Em boa saúde geral, determinada por nenhum achado clinicamente significativo na opinião do investigador do histórico médico, exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), achados laboratoriais clínicos e sinais vitais na triagem e no check-in da unidade de Fase 1.
6. Tem índice de massa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2, inclusive.

7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)

   1. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
   2. Não deve estar amamentando, amamentando ou planejando uma gravidez durante o período do estudo.
   3. WOCBP que não estão exclusivamente em relacionamentos do mesmo sexo devem concordar em permanecer abstinentes (evitar completamente relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos adequados, definidos como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pelo parceiro parceira, durante o período de tratamento e por pelo menos 105 dias após a última dose da intervenção do estudo.

8. Mulheres pós-menopáusicas:

   a) Mulheres pós-menopáusicas com idade inferior a 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa

9. Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) e participantes do sexo feminino com parceiros masculinos vasectomizados:

   a) O WONCBP deve concordar em permanecer abstinente (evitação total de relações sexuais) ou os parceiros masculinos dos participantes do WONCBP devem usar um preservativo para proteger contra a transferência da intervenção do estudo através de fluidos corporais durante o período de tratamento e por pelo menos 105 dias após a última dose de intervenção do estudo.

10. Participantes masculinos:

    1. Os participantes do sexo masculino devem informar suas parceiras sexuais que são WOCBP sobre os requisitos contraceptivos do protocolo e devem aderir ao uso de métodos contraceptivos com suas parceiras.
    2. Participantes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino que são WOCBP devem concordar em permanecer abstinentes (evitação total de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos adequados, definidos como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pela mulher parceiro, durante o período de tratamento e por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.
    3. Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.
    4. Participantes do sexo masculino com parceiras potencialmente pós-menopáusicas com menos de 55 anos devem usar preservativos, a menos que o status pós-menopausa de suas parceiras tenha sido confirmado pelo nível de FSH.
    5. Os participantes do sexo masculino em relacionamentos do mesmo sexo ou em relacionamentos com WONCBP devem concordar em permanecer abstinentes (evitação total de relações sexuais) ou usar um preservativo para evitar a exposição do parceiro à intervenção do estudo através de ejaculado/líquido seminal durante o período de tratamento e por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.

Critérios de Elegibilidade para Indivíduos com Amiloidose Sistêmica:

Indivíduos com amiloidose sistêmica são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Compreende os procedimentos do estudo e pode dar consentimento informado assinado
2. Homem ou mulher com mais de 18 anos de idade.

3. Tem um diagnóstico confirmado de AL, ATTR ou outra forma de amiloidose sistêmica, com base em qualquer um dos seguintes:

   1. Uma confirmação histológica com uma biópsia contendo depósitos de birrefringente verde-maçã, material congofílico ou outra coloração amilóide (ou seja, tioflavina T ou alcian azul sulfatado) com imuno-histoquímica confirmatória, espectrometria de massa ou identificação de uma variante genética amiloidogênica;
   2. Triagem genética com presença de patologia relacionada ao amiloide; ou
   3. Estudo de imagem específico para amilóide (por exemplo, cintilografia óssea e ecocardiograma/RMC consistente com amiloide cardíaco ATTR)
4. Indivíduos com amiloidose sistêmica AL devem ter alcançado uma resposta hematológica parcial muito boa (VGPR) ou resposta completa (CR) com base em sua avaliação mais recente (por exemplo, diferença nas cadeias leves livres inferiores a 40 mg/L) e dentro de 12 meses de triagem e pode estar recebendo daratumumabe de manutenção.
5. Indivíduos com amiloidose sistêmica ATTR podem estar recebendo um silenciador TTR (por exemplo, inotersen, vutrisiran ou patisiran) ou um estabilizador (por exemplo, tafamadis ou diflunisal), mas não ambos.

6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP):

   1. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
   2. Não deve estar amamentando, amamentando ou planejando uma gravidez durante o período do estudo.
   3. WOCBP que não estão exclusivamente em relacionamentos do mesmo sexo devem concordar em permanecer abstinentes (evitar completamente relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos adequados, definidos como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pelo parceiro parceira, durante o período de tratamento e por pelo menos 105 dias após a última dose da intervenção do estudo.

7. Mulheres pós-menopáusicas:

   a. Mulheres pós-menopáusicas com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa

8. Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) e participantes do sexo feminino com parceiros masculinos vasectomizados:

   a. O WONCBP deve concordar em permanecer abstinente (evitação total de relações sexuais) ou os parceiros masculinos dos participantes do WONCBP devem usar um preservativo para proteger contra a transferência da intervenção do estudo através de fluidos corporais durante o período de tratamento e por pelo menos 105 dias após a última dose do estudo intervenção.

9. Participantes masculinos:

   1. Os participantes do sexo masculino devem informar suas parceiras sexuais que são WOCBP sobre os requisitos contraceptivos do protocolo e devem aderir ao uso de métodos contraceptivos com suas parceiras.
   2. Participantes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino que são WOCBP devem concordar em permanecer abstinentes (evitação total de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos adequados, definidos como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pela mulher parceiro, durante o período de tratamento e por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.
   3. Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.
   4. Participantes do sexo masculino com parceiras potencialmente pós-menopáusicas com menos de 55 anos devem usar preservativos, a menos que o status pós-menopausa de suas parceiras tenha sido confirmado pelo nível de FSH.
   5. Os participantes do sexo masculino em relacionamentos do mesmo sexo ou em relacionamentos com WONCBP devem concordar em permanecer abstinentes (evitação total de relações sexuais) ou usar um preservativo para evitar a exposição do parceiro à intervenção do estudo através de ejaculado/líquido seminal durante o período de tratamento e por pelo menos 165 dias após a última dose da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

• Voluntários saudáveis ​​são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

  1. O sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado, tem histórico de psicose ou tem problemas emocionais significativos no momento do estudo, de acordo com o Investigador.
  2. O sujeito tem histórico ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica ou neurológica significativa de acordo com o investigador ou histórico relatado de infecção por HIV.
  3. O sujeito tem histórico de asma mal controlada ou histórico de anafilaxia ou outra alergia significativa na opinião do investigador
  4. O sujeito tem um histórico de qualquer condição médica em andamento que exija tratamento com medicamentos prescritos nas últimas duas (2) semanas.
  5. A depuração de creatinina estimada/taxa de filtração glomerular (eGFR) do sujeito usando a equação Colaboração para Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) é ≤80 mL/min.
  6. O sujeito tem anormalidades clinicamente significativas no exame clínico pré-estudo ou testes laboratoriais de segurança. Avaliações laboratoriais de segurança (por exemplo, química sérica, hematologia, coagulação) serão realizadas na triagem e no dia -1 (se a triagem for anterior ao dia -1) para confirmar a elegibilidade. Os laboratórios de segurança de triagem podem ser repetidos a critério do investigador.
  7. Hemoglobina <12 gm/dL ou soropositividade para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C na triagem.
  8. Recebeu heparina ou análogos de heparina (por exemplo, enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) dentro de sete (7) dias antes do Dia 1.
  9. Uso de qualquer prescrição ou medicamentos OTC, incluindo suplementos alimentares e medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), exceto medicamentos contraceptivos, um multivitamínico diário e/ou conforme necessário (prn) acetaminofeno/paracetamol (não excedendo 2 gramas/dia) dentro de sete (7) dias antes da administração do tratamento do estudo.
  10. História de malignidade, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo uterino.
  11. História de alergia a medicamentos ou hipersensibilidade a medicamentos, ou intolerância a injeções IV ou subcutâneas.
  12. Qualquer mulher que esteja grávida ou amamentando, ou qualquer mulher que esteja planejando engravidar durante o estudo e os períodos de acompanhamento.
  13. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, possa comprometer a participação no estudo, apresentar um risco à segurança do sujeito ou confundir a interpretação dos resultados do estudo.
  14. Uma duração de QT corrigida para a frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) com base nos valores médios de QTcF de ECGs triplicados (obtidos em intervalos de 1 minuto na triagem).
  15. O sujeito passou por cirurgia, sofreu perda significativa de sangue ou doou uma unidade de sangue nos últimos 30 dias.
  16. O sujeito doou uma unidade de plasma nos últimos sete (7) dias.
  17. O sujeito participou de outro estudo clínico nas últimas quatro (4) semanas ou dentro de cinco (5) meias-vidas do medicamento do estudo anterior, o que for mais longo.

• Indivíduos com amiloidose sistêmica são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

  1. Está grávida ou amamentando.
  2. Está mentalmente ou legalmente incapacitado, tem problemas emocionais significativos no momento do estudo ou tem histórico de psicose.
  3. Recebendo hemodiálise ou diálise peritoneal.
  4. Infarto do miocárdio dentro de 3 meses de triagem.
  5. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.
  6. Insuficiência cardíaca não predominantemente causada por amiloide cardíaco.
  7. Qualquer doença valvular cardíaca grave não corrigida.
  8. Insuficiência respiratória requerendo oxigenoterapia.
  9. Atualmente recebendo ou recebeu dentro de três (3) meses antes da triagem: melfalano, bortezomibe, talidomida, lenalidomida, rituximabe ou ciclofosfamida.
  10. Recebeu heparina ou análogos de heparina (por exemplo, enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) sete (7) dias antes da administração de AT-02.
  11. Malignidade ativa, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ, câncer de próstata de baixo risco com escore de Gleason menor que 7 e antígeno específico da próstata menor que 10 mg/mL, qualquer outro câncer do qual o o sujeito está livre da doença há mais de 2 anos.
  12. Infecção descontrolada ou ativa.
  13. Doença autoimune requerendo tratamento com tratamento imunossupressor/modulador no último ano.
  14. Histórico de transplante de órgão sólido ou dispositivo de assistência ventricular.
  15. Abuso suspeito ou conhecido de drogas ou álcool, condição psiquiátrica grave ou qualquer outra condição médica que, na opinião do Investigador, torne o sujeito inadequado.
  16. Tem qualquer doença concomitante que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar risco adicional para o sujeito.
  17. A triagem de alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) do sujeito é superior a 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
  18. O NT-proBNP de triagem do sujeito é superior a 6000 pg/mL.
  19. A depuração de creatinina estimada/eGFR da triagem do sujeito usando a equação CKD-EPI é inferior a 30 mL/min.
  20. O sujeito está atualmente participando de um estudo clínico intervencionista ou participou de outro estudo clínico nas últimas quatro (4) semanas ou em cinco (5) meias-vidas do medicamento do estudo anterior, o que for mais longo.