Studie van AT-02 bij gezonde vrijwilligers en proefpersonen met systemische amyloïdose (AT02-001)

Inclusiecriteria:

Geschiktheidscriteria voor gezonde vrijwilligers:

Gezonde vrijwilligers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Begrijpt de onderzoeksprocedures en kan ondertekende geïnformeerde toestemming geven
2. Man of vrouw tussen >18 en <56 jaar.
3. Bereid en in staat om dit protocol en geïnformeerde toestemming na te leven en beschikbaar te zijn voor de gehele duur van het onderzoek.
4. Bereid zijn zich te onthouden van alcohol en zware lichamelijke activiteit (d.w.z. zwaar of ongewoon gewichtheffen, hardlopen, fietsen, enz.) vanaf 48 uur vóór toediening van de onderzoeksbehandeling tot ontslag uit de klinische afdeling en voorafgaand aan elk poliklinisch bezoek.
5. In goede algemene gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen naar de mening van de onderzoeker uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), klinische laboratoriumbevindingen en vitale functies bij de screening en de fase 1-eenheid Check-in.
6. Heeft een body mass index (BMI) van 18 tot en met 32 ​​kg/m2.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)

   1. WOCBP moet binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
   2. Mag tijdens de onderzoeksperiode geen borstvoeding geven, borstvoeding geven of een zwangerschap plannen.
   3. WOCBP die niet uitsluitend relaties van hetzelfde geslacht hebben, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van heteroseksuele omgang) of om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de vrouwelijke partner, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 105 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.

8. Postmenopauzale vrouwen:

   a) Postmenopauzale vrouwen jonger dan 55 jaar moeten een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau van > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen

9. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (WONCBP) en vrouwelijke deelnemers met gesteriliseerde mannelijke partners:

   a) WONCBP moet ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van geslachtsgemeenschap) of de mannelijke partners van WONCBP-deelnemers moeten een condoom dragen om te beschermen tegen de overdracht van studie-interventie via lichaamsvloeistoffen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 105 dagen na de laatste dosis van studieinterventie.

10. Mannelijke deelnemers:

    1. Mannelijke deelnemers moeten hun vrouwelijke seksuele partners die WOCBP zijn, informeren over de anticonceptievereisten van het protocol en er wordt van hen verwacht dat ze zich houden aan het gebruik van anticonceptie met hun partner.
    2. Mannelijke deelnemers met vrouwelijke seksuele partners die WOCBP zijn, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van heteroseksuele omgang) of geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken, gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de vrouw partner, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
    3. Mannelijke deelnemers mogen gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie geen sperma doneren.
    4. Mannelijke deelnemers met mogelijk postmenopauzale partners die jonger zijn dan 55 jaar, moeten condooms gebruiken, tenzij de postmenopauzale status van hun partner is bevestigd door FSH-niveau.
    5. Mannelijke deelnemers aan relaties van hetzelfde geslacht of in relaties met WONCBP moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van geslachtsgemeenschap) of een condoom te gebruiken om te voorkomen dat de partner wordt blootgesteld aan studie-interventie via ejaculaat / zaadvloeistof tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis studieinterventie.

Geschiktheidscriteria voor proefpersonen met systemische amyloïdose:

Proefpersonen met systemische amyloïdose komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Begrijpt de onderzoeksprocedures en kan ondertekende geïnformeerde toestemming geven
2. Man of vrouw ouder dan 18 jaar.

3. Heeft een bevestigde diagnose van AL, ATTR of een andere vorm van systemische amyloïdose, op basis van een van de volgende:

   1. Een histologische bevestiging met een biopsie met afzettingen van appelgroen dubbelbrekend, Congofiel materiaal of andere amyloïdekleuring (d.w.z. thioflavine T of gesulfateerd alcianblauw) met bevestigende immunohistochemie, massaspectrometrie of identificatie van een amyloïdogene genetische variant;
   2. Genetische screening met aanwezigheid van amyloïde-gerelateerde pathologie; of
   3. Amyloïde-specifiek beeldvormend onderzoek (bijv. botscintigrafie en echocardiogram/CMR consistent met ATTR cardiaal amyloïde)
4. Proefpersonen met AL systemische amyloïdose moeten een hematologische zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) of volledige respons (CR) hebben bereikt op basis van hun meest recente beoordeling (bijv. verschil in vrije lichte ketens minder dan 40 mg/l) en binnen 12 maanden na screening en krijgt mogelijk onderhoudsdosering daratumumab.
5. Proefpersonen met ATTR systemische amyloïdose krijgen mogelijk een TTR-demper (bijv. inotersen, vutrisiran of patisiran) of een stabilisator (bijv. tafamadis of diflunisal), maar niet beide.

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP):

   1. WOCBP moet binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
   2. Mag tijdens de onderzoeksperiode geen borstvoeding geven, borstvoeding geven of een zwangerschap plannen.
   3. WOCBP die niet uitsluitend relaties van hetzelfde geslacht hebben, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van heteroseksuele omgang) of om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de vrouwelijke partner, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 105 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.

7. Postmenopauzale vrouwen:

   A. Postmenopauzale vrouwen jonger dan 55 jaar moeten een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 40 mIU / ml hebben om de menopauze te bevestigen

8. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (WONCBP) en vrouwelijke deelnemers met gesteriliseerde mannelijke partners:

   A. WONCBP moet ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van geslachtsgemeenschap) of de mannelijke partners van WONCBP-deelnemers moeten een condoom dragen om te beschermen tegen de overdracht van onderzoeksinterventie via lichaamsvloeistoffen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 105 dagen na de laatste studiedosis interventie.

9. Mannelijke deelnemers:

   1. Mannelijke deelnemers moeten hun vrouwelijke seksuele partners die WOCBP zijn, informeren over de anticonceptievereisten van het protocol en er wordt van hen verwacht dat ze zich houden aan het gebruik van anticonceptie met hun partner.
   2. Mannelijke deelnemers met vrouwelijke seksuele partners die WOCBP zijn, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van heteroseksuele omgang) of geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken, gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de vrouw partner, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
   3. Mannelijke deelnemers mogen gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie geen sperma doneren.
   4. Mannelijke deelnemers met mogelijk postmenopauzale partners die jonger zijn dan 55 jaar, moeten condooms gebruiken, tenzij de postmenopauzale status van hun partner is bevestigd door FSH-niveau.
   5. Mannelijke deelnemers aan relaties van hetzelfde geslacht of in relaties met WONCBP moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (volledige vermijding van geslachtsgemeenschap) of een condoom te gebruiken om te voorkomen dat de partner wordt blootgesteld aan studie-interventie via ejaculaat / zaadvloeistof tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis studieinterventie.

Uitsluitingscriteria:

• Gezonde vrijwilligers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

  1. De proefpersoon is geestelijk of juridisch gehandicapt, heeft een voorgeschiedenis van psychose of heeft volgens de onderzoeker aanzienlijke emotionele problemen ten tijde van het onderzoek.
  2. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, pulmonale, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische aandoeningen volgens de onderzoeker of gerapporteerde voorgeschiedenis van hiv-infectie.
  3. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde astma of een voorgeschiedenis van anafylaxie of andere significante allergie naar de mening van de onderzoeker
  4. Proefpersoon heeft in de afgelopen twee (2) weken een voorgeschiedenis van een aanhoudende medische aandoening die behandeling met voorgeschreven medicatie vereist.
  5. De geschatte creatinineklaring/glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van de patiënt met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking is ≤80 ml/min.
  6. Proefpersoon heeft klinisch significante afwijkingen bij klinisch onderzoek voorafgaand aan de studie of veiligheidstests in het laboratorium. Laboratoriumveiligheidsbeoordelingen (bijv. serumchemie, hematologie, coagulatie) zullen worden uitgevoerd bij de screening en op dag -1 (als de screening vóór dag -1 plaatsvindt) om te bevestigen dat u in aanmerking komt. Het screenen van veiligheidslabs kan worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker.
  7. Hemoglobine <12 gm/dL of seropositiviteit voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen bij screening.
  8. Heparine of heparine-analogen (bijv. enoxaparine, dalteparine, fondaparinux) heeft gekregen binnen zeven (7) dagen voorafgaand aan Dag 1.
  9. Gebruik van elk recept of OTC-medicatie, inclusief voedingssupplementen en kruidenmedicijnen (bijv. sint-janskruid), behalve anticonceptiemedicatie, een dagelijkse multivitamine en / of indien nodig (prn) paracetamol / paracetamol (niet meer dan 2 gram / dag) binnen zeven (7) dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
  10. Geschiedenis van maligniteit, behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of in situ carcinoom van de baarmoederhals.
  11. Geschiedenis van medicijnallergie of medicijnovergevoeligheid, of intolerantie voor IV of subcutane injecties.
  12. Elke vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of elke vrouw die van plan is zwanger te worden tijdens de studie- en follow-upperiodes.
  13. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen, een veiligheidsrisico voor de proefpersoon kan vormen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren.
  14. Een QT-duur gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) >450 milliseconde (msec) op basis van gemiddelde QTcF-waarden van ECG's in drievoud (verkregen met intervallen van 1 minuut bij screening).
  15. Proefpersoon heeft in de afgelopen 30 dagen een operatie ondergaan, aanzienlijk bloedverlies gehad of een eenheid bloed gedoneerd.
  16. De proefpersoon heeft de afgelopen zeven (7) dagen een eenheid plasma gedoneerd.
  17. Proefpersoon heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek in de afgelopen vier (4) weken of binnen vijf (5) halfwaardetijden van het eerdere onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is.

• Proefpersonen met systemische amyloïdose worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

  1. Is zwanger of geeft borstvoeding.
  2. Is verstandelijk of juridisch gehandicapt, heeft aanzienlijke emotionele problemen ten tijde van het onderzoek of heeft een voorgeschiedenis van psychose.
  3. Hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan.
  4. Myocardinfarct binnen 3 maanden na screening.
  5. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen.
  6. Hartfalen niet voornamelijk veroorzaakt door cardiaal amyloïde.
  7. Elke ernstige ongecorrigeerde hartklepaandoening.
  8. Ademhalingsinsufficiëntie die zuurstoftherapie vereist.
  9. Momenteel of binnen drie (3) maanden voorafgaand aan de screening ontvangen: melfalan, bortezomib, thalidomide, lenalidomide, rituximab of cyclofosfamide.
  10. Heparine of heparine-analogen (bijv. enoxaparine, dalteparine, fondaparinux) heeft gekregen binnen zeven (7) dagen voorafgaand aan de toediening van AT-02.
  11. Actieve maligniteit met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker, prostaatkanker met een laag risico met een Gleason-score van minder dan 7 en prostaatspecifiek antigeen van minder dan 10 mg/ml, elke andere vorm van kanker waarvan de proefpersoon langer dan en gelijk aan 2 jaar ziektevrij is.
  12. Ongecontroleerde of actieve infectie.
  13. Auto-immuunziekte waarvoor behandeling met immunosuppressieve/modulerende behandeling nodig was in het afgelopen jaar.
  14. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie of ventriculair hulpapparaat.
  15. Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, ernstige psychiatrische of enige andere medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het onderwerp ongeschikt maakt.
  16. Heeft een gelijktijdige ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen.
  17. De screening van de proefpersoon alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) is groter dan 2,5x de bovengrens van normaal (ULN).
  18. Proefpersoonscreening NT-proBNP is groter dan gelijk aan 6000 pg/ml.
  19. De geschatte creatinineklaring/eGFR van de proefpersoon met behulp van de CKD-EPI-vergelijking is minder dan 30 ml/min.
  20. Proefpersoon neemt momenteel deel aan een interventioneel klinisch onderzoek of heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek in de afgelopen vier (4) weken of binnen vijf (5) halfwaardetijden van het eerdere onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is.