Studio di AT-02 in volontari sani e soggetti con amiloidosi sistemica (AT02-001)

Criterio di inclusione:

Criteri di ammissibilità per volontari sani:

I volontari sani possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Comprende le procedure dello studio e può fornire il consenso informato firmato
2. Maschio o femmina di età compresa tra >18 e <56 anni.
3. - Disponibilità e capacità di rispettare questo protocollo e consenso informato ed essere disponibile per l'intera durata dello studio.
4. Disponibilità ad astenersi dall'alcol e da un'attività fisica faticosa (ad esempio, sollevamento pesi faticoso o non abituato, corsa, bicicletta, ecc.) dalle 48 ore precedenti la somministrazione del trattamento in studio fino alla dimissione dall'unità clinica e prima di ogni visita ambulatoriale.
5. In buona salute generale, determinato da nessun risultato clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore da anamnesi, esame fisico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), risultati di laboratorio clinico e segni vitali allo screening e al check-in dell'unità di fase 1.
6. Ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2, inclusi.

7. Donne in età fertile (WOCBP)

   1. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
   2. Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio.
   3. I WOCBP che non sono esclusivamente in relazioni omosessuali devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte del partner partner di sesso femminile, durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

8. Donne in postmenopausa:

   a) Le donne in postmenopausa di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL per confermare la menopausa

9. Donne potenzialmente non fertili (WONCBP) e partecipanti di sesso femminile con partner maschi vasectomizzati:

   a) WONCBP deve accettare di rimanere astinente (evitare completamente i rapporti) o i partner maschi dei partecipanti WONCBP devono indossare un preservativo per proteggersi dal trasferimento dell'intervento in studio attraverso i fluidi corporei durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento di studio.

10. Partecipanti maschi:

    1. I partecipanti di sesso maschile devono informare le loro partner sessuali femminili che sono WOCBP dei requisiti contraccettivi del protocollo e sono tenuti ad aderire all'uso della contraccezione con il loro partner.
    2. I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile che sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della donna partner, durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
    3. I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
    4. I partecipanti di sesso maschile con partner potenzialmente in postmenopausa di età inferiore ai 55 anni devono utilizzare il preservativo a meno che lo stato postmenopausale del loro partner non sia stato confermato dal livello di FSH.
    5. I partecipanti di sesso maschile in relazioni omosessuali o in relazioni con WONCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti) o utilizzare un preservativo per impedire l'esposizione del partner all'intervento in studio attraverso l'eiaculato/liquido seminale durante il periodo di trattamento e per almeno 165 anni. giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di ammissibilità per soggetti con amiloidosi sistemica:

I soggetti con amiloidosi sistemica possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Comprende le procedure dello studio e può fornire il consenso informato firmato
2. Maschio o femmina di età superiore ai 18 anni.

3. Ha una diagnosi confermata di AL, ATTR o altra forma di amiloidosi sistemica, basata su uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Una conferma istologica con una biopsia contenente depositi di materiale birifrangente verde mela, materiale congofilo o altra colorazione amiloide (ad es. tioflavina T o blu alcian solfatato) con conferma immunoistochimica, spettrometria di massa o identificazione di una variante genetica amiloidogenica;
   2. Screening genetico con presenza di patologia amiloide-correlata; O
   3. Studio di imaging specifico per l'amiloide (ad esempio, scintigrafia ossea ed ecocardiogramma/CMR compatibile con amiloide cardiaca ATTR)
4. I soggetti con amiloidosi sistemica AL devono aver raggiunto una risposta ematologica molto buona parziale (VGPR) o una risposta completa (CR) sulla base della loro valutazione più recente (ad esempio, differenza nelle catene leggere libere inferiore a 40 mg/L) ed entro 12 mesi dallo screening e potrebbe ricevere daratumumab di mantenimento.
5. I soggetti con amiloidosi sistemica ATTR possono ricevere un silenziatore TTR (ad esempio, inotersen, vutrisiran o patisiran) o uno stabilizzatore (ad esempio, tafamadis o diflunisal), ma non entrambi.

6. Donne in età fertile (WOCBP):

   1. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
   2. Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio.
   3. I WOCBP che non sono esclusivamente in relazioni omosessuali devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte del partner partner di sesso femminile, durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

7. Donne in postmenopausa:

   UN. Le donne in postmenopausa di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa

8. Donne potenzialmente non fertili (WONCBP) e partecipanti di sesso femminile con partner maschi vasectomizzati:

   UN. WONCBP deve accettare di rimanere astinente (evitare completamente i rapporti) o i partner maschi dei partecipanti WONCBP devono indossare un preservativo per proteggersi dal trasferimento dell'intervento di studio attraverso i fluidi corporei durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose di studio intervento.

9. Partecipanti maschi:

   1. I partecipanti di sesso maschile devono informare le loro partner sessuali femminili che sono WOCBP dei requisiti contraccettivi del protocollo e sono tenuti ad aderire all'uso della contraccezione con il loro partner.
   2. I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile che sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della donna partner, durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
   3. I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
   4. I partecipanti di sesso maschile con partner potenzialmente in postmenopausa di età inferiore ai 55 anni devono utilizzare il preservativo a meno che lo stato postmenopausale del loro partner non sia stato confermato dal livello di FSH.
   5. I partecipanti di sesso maschile in relazioni omosessuali o in relazioni con WONCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti) o utilizzare un preservativo per impedire l'esposizione del partner all'intervento in studio attraverso l'eiaculato/liquido seminale durante il periodo di trattamento e per almeno 165 anni. giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

• I volontari sani sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

  1. Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace, ha una storia di psicosi o ha problemi emotivi significativi al momento dello studio secondo l'Investigatore.
  2. Il soggetto ha una storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche significative secondo lo sperimentatore o ha riportato una storia di infezione da HIV.
  3. Il soggetto ha una storia di asma scarsamente controllata o una storia di anafilassi o altra allergia significativa secondo l'opinione dello sperimentatore
  4. Il soggetto ha una storia di qualsiasi condizione medica in corso che richieda un trattamento con farmaci prescritti nelle ultime due (2) settimane.
  5. La clearance della creatinina stimata/velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) del soggetto utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) è ≤80 ml/min.
  6. - Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative all'esame clinico pre-studio o ai test di sicurezza di laboratorio. Le valutazioni di sicurezza del laboratorio (ad esempio, chimica del siero, ematologia, coagulazione) verranno eseguite allo screening e il giorno -1 (se lo screening è precedente al giorno -1) per confermare l'idoneità. I laboratori di screening sulla sicurezza possono essere ripetuti a discrezione dell'investigatore.
  7. Emoglobina <12 gm/dL o sieropositività per l'antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C allo screening.
  8. Ha ricevuto eparina o analoghi dell'eparina (ad es. enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) entro sette (7) giorni prima del Giorno 1.
  9. Uso di farmaci su prescrizione o da banco inclusi integratori alimentari e farmaci a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni), ad eccezione dei farmaci contraccettivi, un multivitaminico giornaliero e/o se necessario (prn) paracetamolo/paracetamolo (non superiore a 2 grammi/giorno) entro sette (7) giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
  10. Storia di malignità, eccetto carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice uterina.
  11. Anamnesi di allergia ai farmaci o ipersensibilità ai farmaci o intolleranza alle iniezioni endovenose o sottocutanee.
  12. Qualsiasi donna incinta o che allatta o qualsiasi donna che sta pianificando una gravidanza durante i periodi di studio e di follow-up.
  13. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la partecipazione allo studio, presentare un rischio per la sicurezza del soggetto o possa confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
  14. Una durata del QT corretta per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) sulla base dei valori medi del QTcF di ECG triplicati (ottenuti a intervalli di 1 minuto allo Screening).
  15. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico, ha subito una significativa perdita di sangue o ha donato un'unità di sangue negli ultimi 30 giorni.
  16. Il soggetto ha donato un'unità di plasma negli ultimi sette (7) giorni.
  17. Il soggetto ha partecipato a un altro studio clinico nelle ultime quattro (4) settimane o entro cinque (5) emivite del farmaco in studio precedente, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

• I soggetti con amiloidosi sistemica sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

  1. È incinta o sta allattando.
  2. È mentalmente o legalmente incapace, ha problemi emotivi significativi al momento dello studio o ha una storia di psicosi.
  3. Ricezione di emodialisi o dialisi peritoneale.
  4. Infarto del miocardio entro 3 mesi dallo screening.
  5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association.
  6. Insufficienza cardiaca non prevalentemente causata da amiloide cardiaca.
  7. Qualsiasi malattia valvolare cardiaca grave non corretta.
  8. Insufficienza respiratoria che richiede ossigenoterapia.
  9. Riceve attualmente o ha ricevuto entro tre (3) mesi prima dello screening: melfalan, bortezomib, talidomide, lenalidomide, rituximab o ciclofosfamide.
  10. Ha ricevuto eparina o analoghi dell'eparina (ad es. enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) entro sette (7) giorni prima della somministrazione di AT-02.
  11. Tumore maligno attivo ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma della cervice uterina in situ, carcinoma prostatico a basso rischio con punteggio di Gleason inferiore a 7 e antigene prostatico specifico inferiore a 10 mg/mL, qualsiasi altro tumore da cui il il soggetto è libero da malattia da più di e pari a 2 anni.
  12. Infezione incontrollata o attiva.
  13. Malattia autoimmune che richiede trattamento con trattamento immunosoppressivo/modulante nell'ultimo anno.
  14. Storia di trapianto di organi solidi o dispositivo di assistenza ventricolare.
  15. Sospetto o noto abuso di droghe o alcol, grave condizione psichiatrica o qualsiasi altra condizione medica, che, a parere dell'investigatore, rende il soggetto inadatto.
  16. Ha qualche malattia concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il soggetto.
  17. Lo screening dell'alanina transaminasi (ALT) o dell'aspartato transaminasi (AST) del soggetto è superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  18. Lo screening NT-proBNP del soggetto è maggiore di 6000 pg/mL.
  19. Lo screening stimato della clearance della creatinina/eGFR del soggetto utilizzando l'equazione CKD-EPI è inferiore a 30 ml/min.
  20. Il soggetto sta attualmente partecipando a uno studio clinico interventistico o ha partecipato a un altro studio clinico nelle ultime quattro (4) settimane o entro cinque (5) emivite del precedente farmaco in studio, a seconda di quale sia il più lungo.