Badanie AT-02 u zdrowych ochotników i osób z amyloidozą układową (AT02-001)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria kwalifikacyjne dla zdrowych ochotników:

Zdrowi ochotnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozumie procedury badawcze i może wyrazić świadomą zgodę podpisaną
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku od >18 do <56 lat.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania tego protokołu i świadomej zgody oraz dyspozycyjność przez cały czas trwania badania.
4. Chęć powstrzymania się od alkoholu i forsownej aktywności fizycznej (tj. forsownego lub nietypowego podnoszenia ciężarów, biegania, jazdy na rowerze itp.) od 48 godzin przed podaniem badanego leku do wypisu z oddziału klinicznego i przed każdą wizytą ambulatoryjną.
5. W dobrym stanie ogólnym, stwierdzonym w opinii badacza na podstawie braku istotnych klinicznie zmian na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, elektrokardiogramu z 12 odprowadzeń (EKG), wyników badań laboratoryjnych i parametrów życiowych podczas badania przesiewowego i odprawy w oddziale fazy 1.
6. Ma wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 32 kg/m2 włącznie.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)

   1. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
   2. Nie może karmić piersią, karmić piersią ani planować ciąży w okresie badania.
   3. WOCBP, które nie pozostają w związkach wyłącznie tej samej płci, muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, rozumianych jako stosowanie przez partnera prezerwatywy połączone ze stosowaniem wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez partnerki, w okresie leczenia i przez co najmniej 105 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.

8. Kobiety po menopauzie:

   a) Kobiety po menopauzie w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WONCBP) i uczestniczki z partnerami płci męskiej po wazektomii:

   a) WONCBP musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie stosunków płciowych) lub partnerzy płci męskiej uczestników WONCBP muszą nosić prezerwatywę w celu ochrony przed przeniesieniem badanej interwencji przez płyny ustrojowe w okresie leczenia i przez co najmniej 105 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji studyjnej.

10. Uczestnicy płci męskiej:

    1. Uczestnicy płci męskiej muszą poinformować swoje partnerki seksualne, które są WOCBP, o wymaganiach protokołu dotyczących antykoncepcji i oczekuje się, że będą przestrzegać zasad antykoncepcji ze swoim partnerem.
    2. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki seksualne są WOCBP, muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, rozumianych jako stosowanie przez partnera prezerwatywy połączone ze stosowaniem przez kobietę wysoce skutecznej metody antykoncepcji partnera, w okresie leczenia i przez co najmniej 165 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.
    3. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia przez co najmniej 165 dni po ostatniej dawce badanej interwencji.
    4. Uczestnicy płci męskiej z partnerami potencjalnie po menopauzie, którzy są w wieku poniżej 55 lat, muszą używać prezerwatyw, chyba że stan pomenopauzalny ich partnera został potwierdzony przez poziom FSH.
    5. Mężczyźni będący w związkach jednopłciowych lub w związkach z WONCBP muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie współżycia) lub stosowanie prezerwatywy, aby zapobiec narażeniu partnera na interwencję badawczą poprzez ejakulat/płyn nasienny w okresie leczenia i przez co najmniej 165 dni po ostatniej dawce badanej interwencji.

Kryteria kwalifikacji dla pacjentów z amyloidozą układową:

Osoby z układową amyloidozą kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Rozumie procedury badawcze i może wyrazić świadomą zgodę podpisaną
2. Mężczyzna lub kobieta powyżej 18 roku życia.

3. Ma potwierdzone rozpoznanie AL, ATTR lub innej formy amyloidozy układowej na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

   1. Potwierdzenie histologiczne z biopsją zawierającą złogi zielonego jabłka dwójłomnego, materiału kongofilnego lub innego barwienia amyloidem (tj. tioflawiny T lub siarczanowanego błękitu alcjanowego) z potwierdzającą immunohistochemią, spektrometrią mas lub identyfikacją amyloidogennego wariantu genetycznego;
   2. Badania genetyczne na obecność patologii związanej z amyloidem; Lub
   3. Badanie obrazowe specyficzne dla amyloidu (np. scyntygrafia kości i echokardiogram/CMR zgodne z amyloidem sercowym ATTR)
4. Osoby z amyloidozą układową AL muszą osiągnąć bardzo dobrą częściową odpowiedź hematologiczną (VGPR) lub całkowitą odpowiedź (CR) na podstawie ich ostatniej oceny (np. różnica w wolnych łańcuchach lekkich mniejsza niż 40 mg/l) oraz w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego i może otrzymywać podtrzymujący daratumumab.
5. Pacjenci z amyloidozą układową ATTR mogą otrzymywać tłumik TTR (np. inotersen, vutrisiran lub patisiran) lub środek stabilizujący (np. tafamadis lub diflunisal), ale nie jedno i drugie.

6. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP):

   1. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
   2. Nie może karmić piersią, karmić piersią ani planować ciąży w okresie badania.
   3. WOCBP, które nie pozostają w związkach wyłącznie tej samej płci, muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, rozumianych jako stosowanie przez partnera prezerwatywy połączone ze stosowaniem wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez partnerki, w okresie leczenia i przez co najmniej 105 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.

7. Kobiety po menopauzie:

   A. Kobiety po menopauzie w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WONCBP) i uczestniczki z partnerami płci męskiej po wazektomii:

   A. WONCBP musi wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie współżycia) lub partnerzy uczestników WONCBP muszą nosić prezerwatywę w celu ochrony przed przeniesieniem badanej interwencji przez płyny ustrojowe w okresie leczenia i przez co najmniej 105 dni po ostatniej dawce badania interwencja.

9. Uczestnicy płci męskiej:

   1. Uczestnicy płci męskiej muszą poinformować swoje partnerki seksualne, które są WOCBP, o wymaganiach protokołu dotyczących antykoncepcji i oczekuje się, że będą przestrzegać zasad antykoncepcji ze swoim partnerem.
   2. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki seksualne są WOCBP, muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, rozumianych jako stosowanie przez partnera prezerwatywy połączone ze stosowaniem przez kobietę wysoce skutecznej metody antykoncepcji partnera, w okresie leczenia i przez co najmniej 165 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.
   3. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia przez co najmniej 165 dni po ostatniej dawce badanej interwencji.
   4. Uczestnicy płci męskiej z partnerami potencjalnie po menopauzie, którzy są w wieku poniżej 55 lat, muszą używać prezerwatyw, chyba że stan pomenopauzalny ich partnera został potwierdzony przez poziom FSH.
   5. Mężczyźni będący w związkach jednopłciowych lub w związkach z WONCBP muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (całkowite unikanie współżycia) lub stosowanie prezerwatywy, aby zapobiec narażeniu partnera na interwencję badawczą poprzez ejakulat/płyn nasienny w okresie leczenia i przez co najmniej 165 dni po ostatniej dawce badanej interwencji.

Kryteria wyłączenia:

• Z badania wykluczeni są zdrowi ochotnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Według badacza podmiot jest ubezwłasnowolniony umysłowo lub prawnie, ma historię psychozy lub ma poważne problemy emocjonalne w czasie badania.
  2. Podmiot ma historię lub obecność istotnej choroby sercowo-naczyniowej, płucnej, wątroby, nerek, hematologicznej, żołądkowo-jelitowej, endokrynologicznej, immunologicznej, dermatologicznej lub neurologicznej według Badacza lub zgłoszonej historii zakażenia wirusem HIV.
  3. Badany ma historię źle kontrolowanej astmy lub historię anafilaksji lub innej istotnej alergii w opinii Badacza
  4. Podmiot ma historię jakiejkolwiek trwającej choroby wymagającej leczenia lekami na receptę w ciągu ostatnich dwóch (2) tygodni.
  5. Szacunkowy klirens kreatyniny/współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) pacjenta przy użyciu równania CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) wynosi ≤80 ml/min.
  6. Uczestnik ma klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu klinicznym poprzedzającym badanie lub laboratoryjnych testach bezpieczeństwa. Laboratoryjne oceny bezpieczeństwa (np. chemia surowicy, hematologia, krzepnięcie) zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego oraz w dniu -1 (jeśli badanie przesiewowe ma miejsce przed dniem -1) w celu potwierdzenia kwalifikowalności. Badania przesiewowe w laboratoriach bezpieczeństwa mogą zostać powtórzone według uznania Badacza.
  7. Hemoglobina <12 gm/dl lub seropozytywność w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
  8. Otrzymał heparynę lub analogi heparyny (np. enoksaparynę, dalteparynę, fondaparynuks) w ciągu siedmiu (7) dni przed dniem 1.
  9. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę lub bez recepty, w tym suplementów diety i leków ziołowych (np. ziele dziurawca), z wyjątkiem leków antykoncepcyjnych, codziennej multiwitaminy i/lub w razie potrzeby (prn) acetaminofenu/paracetamolu (nie więcej niż 2 gramy dziennie) w ciągu siedmiu (7) dni przed podaniem badanego leku.
  10. Nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy.
  11. Historia alergii na lek lub nadwrażliwości na lek lub nietolerancji wstrzyknięć dożylnych lub podskórnych.
  12. Każda kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią, lub każda kobieta, która planuje zajść w ciążę w okresie badania i obserwacji.
  13. Każdy stan, który w opinii badacza może zagrozić uczestnictwu w badaniu, stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócić interpretację wyników badania.
  14. Czas trwania odstępu QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 milisekund (ms) w oparciu o uśrednione wartości odstępu QTcF z trzech powtórzeń EKG (uzyskiwanych w odstępach 1-minutowych podczas badania przesiewowego).
  15. Podmiot przeszedł operację, doświadczył znacznej utraty krwi lub oddał jednostkę krwi w ciągu ostatnich 30 dni.
  16. Podmiot oddał jednostkę osocza w ciągu ostatnich siedmiu (7) dni.
  17. Uczestnik brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich czterech (4) tygodni lub w ciągu pięciu (5) okresów półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

• Pacjenci z układową amyloidozą są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Jest w ciąży lub karmi piersią.
  2. Jest ubezwłasnowolniony umysłowo lub prawnie, ma poważne problemy emocjonalne w czasie badania lub ma historię psychozy.
  3. Otrzymywanie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
  5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association.
  6. Niewydolność serca nie spowodowana głównie przez amyloid sercowy.
  7. Każda ciężka nieskorygowana choroba zastawek serca.
  8. Niewydolność oddechowa wymagająca tlenoterapii.
  9. Obecnie otrzymuje lub otrzymał w ciągu trzech (3) miesięcy przed badaniem przesiewowym: melfalan, bortezomib, talidomid, lenalidomid, rytuksymab lub cyklofosfamid.
  10. Otrzymał heparynę lub analogi heparyny (np. enoksaparynę, dalteparynę, fondaparynuks) w ciągu siedmiu (7) dni przed podaniem AT-02.
  11. Aktywny nowotwór złośliwy z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka z wynikiem w skali Gleasona poniżej 7 i stężeniem swoistego antygenu gruczołu krokowego poniżej 10 mg/ml, każdy inny nowotwór, z którego osobnik był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata.
  12. Niekontrolowana lub aktywna infekcja.
  13. Choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego/modulującego w ciągu ostatniego roku.
  14. Historia przeszczepu narządu miąższowego lub urządzenia wspomagającego komorę.
  15. Podejrzenie lub znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu, poważne zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia, które w opinii Badacza czynią badanego nieodpowiednim.
  16. Czy współistnieje jakakolwiek choroba, która w opinii badacza może zafałszować wyniki badania lub stanowić dodatkowe zagrożenie dla badanego.
  17. Test przesiewowy transaminazy alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST) jest wyższy niż 2,5-krotna górna granica normy (GGN).
  18. Badanie przesiewowe osobnika NT-proBNP jest większe niż równe 6000 pg/ml.
  19. Szacunkowy klirens kreatyniny/eGFR pacjenta z badania przesiewowego przy użyciu równania CKD-EPI jest mniejszy niż 30 ml/min.
  20. Uczestnik obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub uczestniczył w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich czterech (4) tygodni lub w ciągu pięciu (5) okresów półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.