Исследование AT-02 у здоровых добровольцев и субъектов с системным амилоидозом (AT02-001)

Критерии включения:

Критерии приемлемости для здоровых добровольцев:

Здоровые добровольцы имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Понимает процедуры исследования и может дать подписанное информированное согласие
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 56 лет.
3. Желание и возможность соблюдать этот протокол и информированное согласие и быть доступным в течение всего периода исследования.
4. Желание воздерживаться от алкоголя и тяжелой физической активности (т. е. напряженной или непривычной тяжелой атлетики, бега, езды на велосипеде и т. д.) за 48 часов до начала приема исследуемого препарата до выписки из клинического отделения и перед каждым амбулаторным визитом.
5. Хорошее общее состояние здоровья, определяемое отсутствием клинически значимых результатов, по мнению исследователя, на основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, результатов клинических лабораторных исследований и основных показателей жизнедеятельности при скрининге и регистрации в отделении Фазы 1.
6. Имеет индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м2 включительно.

7. Женщины детородного возраста (WOCBP)

   1. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
   2. Не следует кормить грудью, кормить грудью или планировать беременность в период исследования.
   3. WOCBP, которые не состоят исключительно в однополых отношениях, должны согласиться оставаться воздержанными (полный отказ от гетеросексуальных контактов) или использовать адекватные методы контрацепции, определяемые как использование презерватива партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции партнером. женщина-партнер, в течение периода лечения и в течение не менее 105 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

8. Женщины в постменопаузе:

   а) Женщины в постменопаузе в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы.

9. Женщины с недетородным потенциалом (WONCBP) и женщины-участницы с вазэктомированными партнерами-мужчинами:

   а) WONCBP должен согласиться оставаться воздержанным (полное воздержание от половых контактов) или партнеры-мужчины участников WONCBP должны носить презерватив для защиты от передачи исследуемого вмешательства через физиологические жидкости в течение периода лечения и в течение как минимум 105 дней после последней дозы. исследовательского вмешательства.

10. Участники мужского пола:

    1. Участники-мужчины должны информировать своих сексуальных партнеров-женщин, являющихся членами WOCBP, о требованиях протокола к контрацепции, и ожидается, что они будут придерживаться использования контрацепции со своим партнером.
    2. Участники мужского пола с сексуальными партнерами-женщинами, которые являются WOCBP, должны согласиться оставаться воздержанными (полный отказ от гетеросексуальных контактов) или использовать адекватные методы контрацепции, определяемые как использование презерватива партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции женщиной. партнера, в течение периода лечения и в течение как минимум 165 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
    3. Участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение как минимум 165 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
    4. Мужчины-участники с потенциально постменопаузальными партнерами в возрасте до 55 лет должны использовать презервативы, если постменопаузальный статус их партнерши не подтвержден уровнем ФСГ.
    5. Участники мужского пола, состоящие в однополых отношениях или в отношениях с WONCBP, должны согласиться оставаться воздержанными (полное воздержание от полового акта) или использовать презерватив, чтобы предотвратить воздействие на партнера исследуемого вмешательства через эякулят/семенную жидкость в течение периода лечения и в течение не менее 165 лет. дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерии приемлемости для субъектов с системным амилоидозом:

Субъекты с системным амилоидозом могут быть включены в исследование только при соблюдении всех следующих критериев:

1. Понимает процедуры исследования и может дать подписанное информированное согласие
2. Мужчина или женщина старше 18 лет.

3. Имеет подтвержденный диагноз AL, ATTR или другой формы системного амилоидоза на основании любого из следующего:

   1. гистологическое подтверждение биопсии, содержащей отложения яблочно-зеленого двулучепреломляющего, конгофильного материала или другого окрашивания амилоида (например, тиофлавина Т или сульфатированного альцианового синего) с подтверждающей иммуногистохимией, масс-спектрометрией или идентификацией амилоидогенного генетического варианта;
   2. Генетический скрининг на наличие амилоидозависимой патологии; или
   3. Визуализирующее исследование, специфичное для амилоида (например, сцинтиграфия костей и эхокардиограмма/МРТ, соответствующие сердечному амилоиду ATTR)
4. Субъекты с системным AL-амилоидозом должны достичь гематологически очень хорошего частичного ответа (VGPR) или полного ответа (CR) на основании их самой последней оценки (например, разница в свободных легких цепях менее 40 мг/л) и в течение 12 месяцев после скрининга. и может получать поддерживающую даратумумаб.
5. Субъекты с системным амилоидозом ATTR могут получать сайленсер TTR (например, инотерсен, вутрисиран или патисиран) или стабилизатор (например, тафамадис или дифлунисал), но не оба одновременно.

6. Женщины детородного возраста (WOCBP):

   1. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
   2. Не следует кормить грудью, кормить грудью или планировать беременность в период исследования.
   3. WOCBP, которые не состоят исключительно в однополых отношениях, должны согласиться оставаться воздержанными (полный отказ от гетеросексуальных контактов) или использовать адекватные методы контрацепции, определяемые как использование презерватива партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции партнером. женщина-партнер, в течение периода лечения и в течение не менее 105 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

7. Женщины в постменопаузе:

   а. Женщины в постменопаузе в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы.

8. Женщины с недетородным потенциалом (WONCBP) и женщины-участницы с вазэктомированными партнерами-мужчинами:

   а. WONCBP должен дать согласие на воздержание (полное воздержание от половых контактов), или партнеры-мужчины участников WONCBP должны носить презерватив для защиты от передачи исследуемого вмешательства через биологические жидкости в течение периода лечения и в течение не менее 105 дней после последней дозы исследования. вмешательство.

9. Участники мужского пола:

   1. Участники-мужчины должны информировать своих сексуальных партнеров-женщин, являющихся членами WOCBP, о требованиях протокола к контрацепции, и ожидается, что они будут придерживаться использования контрацепции со своим партнером.
   2. Участники мужского пола с сексуальными партнерами-женщинами, которые являются WOCBP, должны согласиться оставаться воздержанными (полный отказ от гетеросексуальных контактов) или использовать адекватные методы контрацепции, определяемые как использование презерватива партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции женщиной. партнера, в течение периода лечения и в течение как минимум 165 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
   3. Участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение как минимум 165 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
   4. Мужчины-участники с потенциально постменопаузальными партнерами в возрасте до 55 лет должны использовать презервативы, если постменопаузальный статус их партнерши не подтвержден уровнем ФСГ.
   5. Участники мужского пола, состоящие в однополых отношениях или в отношениях с WONCBP, должны согласиться оставаться воздержанными (полное воздержание от полового акта) или использовать презерватив, чтобы предотвратить воздействие на партнера исследуемого вмешательства через эякулят/семенную жидкость в течение периода лечения и в течение не менее 165 лет. дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерий исключения:

• Здоровые добровольцы исключаются из исследования, если применим любой из следующих критериев:

  1. По словам следователя, субъект психически или юридически недееспособен, в анамнезе страдал психозом или имел серьезные эмоциональные проблемы во время исследования.
  2. Субъект имеет в анамнезе или наличии значительных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических или неврологических заболеваний по данным исследователя или зарегистрированной истории ВИЧ-инфекции.
  3. Субъект имеет в анамнезе плохо контролируемую астму или анафилаксию или другую сильную аллергию, по мнению исследователя.
  4. Субъект имеет в анамнезе какое-либо текущее заболевание, требующее лечения рецептурными препаратами в течение последних двух (2) недель.
  5. Оценочный клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) субъекта по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) составляет ≤80 мл/мин.
  6. Субъект имеет клинически значимые отклонения при клиническом осмотре перед исследованием или лабораторных тестах на безопасность. Лабораторные оценки безопасности (например, биохимический анализ сыворотки, гематология, коагуляция) будут проводиться во время скрининга и в день -1 (если скрининг проводится до дня -1) для подтверждения приемлемости. Лаборатории скрининга безопасности могут быть повторены по усмотрению исследователя.
  7. Гемоглобин <12 г/дл или серопозитивность на поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С при скрининге.
  8. Получал гепарин или аналоги гепарина (например, эноксапарин, далтепарин, фондапаринукс) в течение семи (7) дней до дня 1.
  9. Использование любых рецептурных или безрецептурных препаратов, включая пищевые добавки и препараты растительного происхождения (например, зверобой), за исключением противозачаточных препаратов, ежедневных поливитаминов и/или при необходимости (при необходимости) ацетаминофена/парацетамола (не более 2 г/день) в течение семи (7) дней до начала приема исследуемого препарата.
  10. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака in situ шейки матки.
  11. История лекарственной аллергии или лекарственной гиперчувствительности или непереносимости внутривенных или подкожных инъекций.
  12. Любая женщина, которая беременна или кормит грудью, или любая женщина, которая планирует забеременеть во время периода исследования и последующего наблюдения.
  13. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу участие в исследовании, представлять риск для безопасности субъекта или может исказить интерпретацию результатов исследования.
  14. Продолжительность интервала QT, скорректированная с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс), основана на усредненных значениях QTcF трех повторных ЭКГ (полученных с интервалом в 1 минуту при скрининге).
  15. Субъект перенес операцию, перенес значительную кровопотерю или сдал единицу крови в течение последних 30 дней.
  16. Субъект сдал единицу плазмы за последние семь (7) дней.
  17. Субъект участвовал в другом клиническом исследовании в течение последних четырех (4) недель или в течение пяти (5) периодов полураспада предыдущего исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.

• Субъекты с системным амилоидозом исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

  1. Беременна или кормит грудью.
  2. Является психически или юридически недееспособным, имеет серьезные эмоциональные проблемы во время исследования или имеет историю психоза.
  3. Получение гемодиализа или перитонеального диализа.
  4. Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после скрининга.
  5. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  6. Сердечная недостаточность, не обусловленная преимущественно сердечным амилоидом.
  7. Любое тяжелое неисправленное заболевание сердечного клапана.
  8. Дыхательная недостаточность, требующая оксигенотерапии.
  9. В настоящее время получает или получал в течение трех (3) месяцев до скрининга: мелфалан, бортезомиб, талидомид, леналидомид, ритуксимаб или циклофосфамид.
  10. Получал гепарин или аналоги гепарина (например, эноксапарин, далтепарин, фондапаринукс) в течение семи (7) дней до введения AT-02.
  11. Активное злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченной базально-клеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы низкого риска с оценкой по шкале Глисона менее 7 и уровнем специфического антигена простаты менее 10 мг/мл, любого другого рака, при котором субъект был свободен от болезней более двух лет включительно.
  12. Неконтролируемая или активная инфекция.
  13. Аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной/модулирующей терапии в течение последнего года.
  14. История трансплантации паренхиматозных органов или вспомогательного желудочкового устройства.
  15. Подозреваемое или известное злоупотребление наркотиками или алкоголем, серьезное психическое или любое другое заболевание, которое, по мнению Следователя, делает субъекта непригодным.
  16. Наличие какого-либо сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта.
  17. Скрининг аланинтрансаминазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) у субъекта превышает верхний предел нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза.
  18. Скрининг субъекта NT-proBNP превышает 6000 пг/мл.
  19. Расчетный показатель клиренса креатинина/рСКФ при скрининге субъекта с использованием уравнения CKD-EPI составляет менее 30 мл/мин.
  20. Субъект в настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовании или участвовал в другом клиническом исследовании в течение последних четырех (4) недель или в течение пяти (5) периодов полураспада предыдущего исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.