Studie av AT-02 i friske frivillige og forsøkspersoner med systemisk amyloidose (AT02-001)

Inklusjonskriterier:

Kvalifikasjonskriterier for friske frivillige:

Friske frivillige er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Forstår studieprosedyrene og kan gi signert informert samtykke
2. Mann eller kvinne mellom >18 og <56 år.
3. Villig og i stand til å overholde denne protokollen og informert samtykke og være tilgjengelig under hele studiens varighet.
4. Villig til å avstå fra alkohol og anstrengende fysisk aktivitet (dvs. anstrengende eller uvant vektløfting, løping, sykling osv.) fra 48 timer før studiebehandlingsadministrasjon til utskrivning fra den kliniske enheten og før hvert poliklinisk besøk.
5. Ved god generell helse, bestemt av ingen klinisk signifikante funn etter etterforskerens mening fra sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), kliniske laboratoriefunn og vitale tegn ved screening og fase 1-enhetsinnsjekk.
6. Har kroppsmasseindeks (BMI) på 18 til 32 kg/m2, inkludert.

7. Kvinner i fertil alder (WOCBP)

   1. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
   2. Må ikke amme, ammende eller planlegge graviditet i løpet av studieperioden.
   3. WOCBP som ikke utelukkende er i forhold av samme kjønn, må godta å forbli avholdende (fullstendig unngå heteroseksuelle samleie) eller bruke adekvate prevensjonsmetoder, definert som bruk av kondom av den mannlige partneren kombinert med bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode av kvinnelig partner, i løpet av behandlingsperioden og i minst 105 dager etter siste dose av studieintervensjonen.

8. Postmenopausale kvinner:

   a) Postmenopausale kvinner under 55 år må ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå >40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen

9. Kvinner i ikke-fertil alder (WONCBP) og kvinnelige deltakere med vasektomiserte mannlige partnere:

   a) WONCBP må gå med på å forbli avholdende (fullstendig unngå samleie) eller de mannlige partnerne til WONCBP-deltakerne må bruke kondom for å beskytte mot overføring av studieintervensjon gjennom kroppsvæsker under behandlingsperioden og i minst 105 dager etter siste dose av studieintervensjon.

10. Mannlige deltakere:

    1. Mannlige deltakere må informere sine kvinnelige seksuelle partnere som er WOCBP om prevensjonskravene i protokollen og forventes å følge bruken av prevensjon med sin partner.
    2. Mannlige deltakere med kvinnelige seksuelle partnere som er WOCBP må godta å forbli avholdende (fullstendig unngå heteroseksuelle samleie) eller bruke adekvate prevensjonsmetoder, definert som bruk av kondom av den mannlige partneren kombinert med bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode av kvinnen partner, i løpet av behandlingsperioden og i minst 165 dager etter siste dose med studieintervensjon.
    3. Mannlige deltakere må ikke donere sæd i minst 165 dager etter siste dose med studieintervensjon.
    4. Mannlige deltakere med potensielt postmenopausale partnere som er under 55 år må bruke kondom med mindre partnerens postmenopausale status er bekreftet av FSH-nivå.
    5. Mannlige deltakere i forhold av samme kjønn eller i forhold til WONCBP må godta å forbli avholdende (fullstendig unngåelse av samleie) eller bruke kondom for å forhindre eksponering av partneren for å studere intervensjon gjennom ejakulat-/sædvæske under behandlingsperioden og i minst 165 dager etter siste dose studieintervensjon.

Kvalifikasjonskriterier for personer med systemisk amyloidose:

Personer med systemisk amyloidose er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Forstår studieprosedyrene og kan gi signert informert samtykke
2. Mann eller kvinne over 18 år.

3. Har en bekreftet diagnose av AL, ATTR eller annen form for systemisk amyloidose, basert på ett av følgende:

   1. En histologisk bekreftelse med en biopsi som inneholder avleiringer av eplegrønt dobbeltbrytende, kongofilt materiale eller annen amyloidfarging (dvs. tioflavin T eller sulfatert alcianblått) med bekreftende immunhistokjemi, massespektrometri eller identifikasjon av en amyloidogen genetisk variant;
   2. Genetisk screening med tilstedeværelse av amyloid-relatert patologi; eller
   3. Amyloidspesifikk avbildningsstudie (f.eks. beinscintigrafi og ekkokardiogram/CMR i samsvar med ATTR hjerteamyloid)
4. Personer med AL systemisk amyloidose må ha oppnådd en hematologisk meget god partiell respons (VGPR) eller fullstendig respons (CR) basert på deres siste vurdering (f.eks. forskjell i frie lette kjeder mindre enn 40 mg/L) og innen 12 måneder etter screening og kan motta vedlikehold daratumumab.
5. Personer med ATTR systemisk amyloidose kan motta en TTR lyddemper (f.eks. inotersen, vutrisiran eller patisiran) eller en stabilisator (f.eks. tafamadis eller diflunisal), men ikke begge deler.

6. Kvinner i fertil alder (WOCBP):

   1. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
   2. Må ikke amme, ammende eller planlegge graviditet i løpet av studieperioden.
   3. WOCBP som ikke utelukkende er i forhold av samme kjønn, må godta å forbli avholdende (fullstendig unngå heteroseksuelle samleie) eller bruke adekvate prevensjonsmetoder, definert som bruk av kondom av den mannlige partneren kombinert med bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode av kvinnelig partner, i løpet av behandlingsperioden og i minst 105 dager etter siste dose av studieintervensjonen.

7. Postmenopausale kvinner:

   en. Postmenopausale kvinner under 55 år må ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå >40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen

8. Kvinner i ikke-fertil alder (WONCBP) og kvinnelige deltakere med vasektomiserte mannlige partnere:

   en. WONCBP må gå med på å forbli avholdende (fullstendig unngå samleie) ellers må de mannlige partnerne til WONCBP-deltakerne bruke kondom for å beskytte mot overføring av studieintervensjon gjennom kroppsvæsker under behandlingsperioden og i minst 105 dager etter siste dose av studien innblanding.

9. Mannlige deltakere:

   1. Mannlige deltakere må informere sine kvinnelige seksuelle partnere som er WOCBP om prevensjonskravene i protokollen og forventes å følge bruken av prevensjon med sin partner.
   2. Mannlige deltakere med kvinnelige seksuelle partnere som er WOCBP må godta å forbli avholdende (fullstendig unngå heteroseksuelle samleie) eller bruke adekvate prevensjonsmetoder, definert som bruk av kondom av den mannlige partneren kombinert med bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode av kvinnen partner, i løpet av behandlingsperioden og i minst 165 dager etter siste dose med studieintervensjon.
   3. Mannlige deltakere må ikke donere sæd i minst 165 dager etter siste dose med studieintervensjon.
   4. Mannlige deltakere med potensielt postmenopausale partnere som er under 55 år må bruke kondom med mindre partnerens postmenopausale status er bekreftet av FSH-nivå.
   5. Mannlige deltakere i forhold av samme kjønn eller i forhold til WONCBP må godta å forbli avholdende (fullstendig unngåelse av samleie) eller bruke kondom for å forhindre eksponering av partneren for å studere intervensjon gjennom ejakulat-/sædvæske under behandlingsperioden og i minst 165 dager etter siste dose studieintervensjon.

Ekskluderingskriterier:

• Friske frivillige er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

  1. Forsøkspersonen er mentalt eller juridisk ufør, har en historie med psykose, eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for studien ifølge etterforskeren.
  2. Personen har en historie eller tilstedeværelse av betydelig kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller nevrologisk sykdom i henhold til etterforskeren eller rapportert historie med HIV-infeksjon.
  3. Personen har en historie med dårlig kontrollert astma eller en historie med anafylaksi eller annen betydelig allergi etter etterforskerens mening
  4. Personen har en historie med enhver pågående medisinsk tilstand som krever behandling med reseptbelagte medisiner i løpet av de siste to (2) ukene.
  5. Forsøkspersonens estimerte kreatininclearance/glomerulære filtrasjonshastighet (eGFR) ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen er ≤80 ml/min.
  6. Forsøkspersonen har klinisk signifikante abnormiteter ved klinisk undersøkelse før studien eller laboratorietester. Laboratoriesikkerhetsvurderinger (f.eks. serumkjemi, hematologi, koagulasjon) vil bli utført ved screening og på dag -1 (hvis screening er før dag -1) for å bekrefte kvalifisering. Screening av sikkerhetslaboratorier kan gjentas etter etterforskerens skjønn.
  7. Hemoglobin <12 gm/dL eller seropositivitet for hepatitt B-overflateantigen, eller hepatitt C-antistoffer ved screening.
  8. Har mottatt heparin eller heparinanaloger (f.eks. enoksaparin, dalteparin, fondaparinux) innen syv (7) dager før dag 1.
  9. Bruk av reseptbelagte eller OTC-medisiner, inkludert kosttilskudd og urtemedisiner (f.eks. johannesurt), bortsett fra prevensjonsmedisiner, et daglig multivitamin og/eller etter behov (prn) paracetamol/paracetamol (ikke over 2 gram/dag) innen syv (7) dager før studiebehandlingsadministrasjon.
  10. Anamnese med malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller in situ karsinom i livmorhalsen.
  11. Anamnese med legemiddelallergi eller legemiddeloverfølsomhet, eller intoleranse av IV eller subkutane injeksjoner.
  12. Enhver kvinne som er gravid eller ammer, eller kvinne som planlegger å bli gravid i løpet av studie- og oppfølgingsperioder.
  13. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere studiedeltakelsen, utgjøre en sikkerhetsrisiko for forsøkspersonen eller kan forvirre tolkningen av studieresultatene.
  14. En QT-varighet korrigert for hjertefrekvens med Fridericias formel (QTcF) >450 millisekund (ms) basert på gjennomsnittlige QTcF-verdier av triplikat-EKG (oppnådd med 1 minutts intervaller ved screening).
  15. Personen har vært operert, opplevd betydelig blodtap eller donert en blodenhet i løpet av de siste 30 dagene.
  16. Personen har donert en plasmaenhet de siste syv (7) dagene.
  17. Forsøkspersonen har deltatt i en annen klinisk studie i løpet av de siste fire (4) ukene eller innen fem (5) halveringstider av forrige studielegemiddel, avhengig av hva som er lengst.

• Personer med systemisk amyloidose er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

  1. Er gravid eller ammer.
  2. Er psykisk eller juridisk ufør, har betydelige følelsesmessige problemer på studietidspunktet, eller har en historie med psykose.
  3. Får hemodialyse eller peritonealdialyse.
  4. Hjerteinfarkt innen 3 måneder etter screening.
  5. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt.
  6. Hjertesvikt er ikke hovedsakelig forårsaket av hjerteamyloid.
  7. Enhver alvorlig ukorrigert hjerteklaffsykdom.
  8. Respiratorisk insuffisiens som krever oksygenbehandling.
  9. For tiden mottar eller har mottatt innen tre (3) måneder før screening: melfalan, bortezomib, thalidomid, lenalidomid, rituximab eller cyklofosfamid.
  10. Har mottatt heparin eller heparinanaloger (f.eks. enoksaparin, dalteparin, fondaparinux) innen syv (7) dager før administrering av AT-02.
  11. Aktiv malignitet med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft, lavrisiko prostatakreft med Gleason-score mindre enn 7 og prostataspesifikt antigen mindre enn 10 mg/ml, enhver annen kreft som forsøkspersonen har vært sykdomsfri i mer enn og like 2 år.
  12. Ukontrollert eller aktiv infeksjon.
  13. Autoimmun sykdom som krever behandling med immunsuppressiv/modulerende behandling det siste året.
  14. Historie om solid organtransplantasjon eller ventrikulær hjelpeenhet.
  15. Mistenkt eller kjent narkotika- eller alkoholmisbruk, alvorlig psykiatrisk eller annen medisinsk tilstand, som etter etterforskerens oppfatning gjør forsøkspersonen uegnet.
  16. Har noen samtidig sykdom som, etter etterforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre ytterligere risiko for forsøkspersonen.
  17. Pasientens screening for alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) er større enn 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
  18. Subjektets screening NT-proBNP er større enn lik 6000 pg/ml.
  19. Pasientens screeningsestimerte kreatininclearance/eGFR ved bruk av CKD-EPI-ligningen er mindre enn 30 ml/min.
  20. Forsøkspersonen deltar for tiden i en intervensjonell klinisk studie eller har deltatt i en annen klinisk studie i løpet av de siste fire (4) ukene eller innen fem (5) halveringstider av det tidligere studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst.