Estudio de AT-02 en Voluntarios Sanos y Sujetos con Amiloidosis Sistémica (AT02-001)

Criterios de inclusión:

Criterios de elegibilidad para voluntarios saludables:

Los voluntarios sanos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Entiende los procedimientos del estudio y puede dar su consentimiento informado firmado
2. Hombre o mujer entre >18 y <56 años de edad.
3. Dispuesto y capaz de cumplir con este protocolo y consentimiento informado y estar disponible durante toda la duración del estudio.
4. Estar dispuesto a abstenerse del alcohol y de la actividad física extenuante (es decir, levantamiento de pesas extenuante o no acostumbrado, correr, andar en bicicleta, etc.) desde las 48 horas anteriores a la administración del tratamiento del estudio hasta el alta de la unidad clínica y antes de cada visita ambulatoria.
5. En buen estado de salud general, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en opinión del investigador a partir de la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, los hallazgos de laboratorio clínico y los signos vitales en la selección y el registro de la unidad de fase 1.
6. Tiene un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2, inclusive.

7. Mujeres en edad fértil (WOCBP)

   1. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
   2. No debe estar amamantando, amamantando o planeando un embarazo durante el período de estudio.
   3. Las mujeres de sexo femenino que no tienen relaciones exclusivamente con personas del mismo sexo deben aceptar permanecer abstinentes (evitación total de las relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la pareja. pareja femenina, durante el período de tratamiento y durante al menos 105 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

8. Mujeres posmenopáusicas:

   a) Las mujeres posmenopáusicas menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) >40 mIU/mL para confirmar la menopausia.

9. Mujeres en edad fértil (WONCBP) y mujeres participantes con parejas masculinas vasectomizadas:

   a) WONCBP debe aceptar permanecer en abstinencia (evitación total de las relaciones sexuales) o las parejas masculinas de los participantes de WONCBP deben usar un condón para protegerse contra la transferencia de la intervención del estudio a través de fluidos corporales durante el período de tratamiento y durante al menos 105 días después de la última dosis. de intervención del estudio.

10. Participantes masculinos:

    1. Los participantes masculinos deben informar a sus parejas sexuales femeninas que son WOCBP de los requisitos anticonceptivos del protocolo y se espera que se adhieran al uso de anticonceptivos con su pareja.
    2. Los participantes masculinos con parejas sexuales femeninas que son WOCBP deben aceptar permanecer abstinentes (evitar por completo las relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la mujer. pareja, durante el período de tratamiento y durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
    3. Los participantes masculinos no deben donar esperma durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
    4. Los participantes masculinos con parejas potencialmente posmenopáusicas menores de 55 años deben usar condones a menos que el nivel de FSH haya confirmado el estado posmenopáusico de su pareja.
    5. Los participantes masculinos en relaciones del mismo sexo o en relaciones con WONCBP deben aceptar permanecer abstinentes (evitar por completo las relaciones sexuales) o usar un condón para evitar la exposición de la pareja a la intervención del estudio a través de la eyaculación/líquido seminal durante el período de tratamiento y durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterios de elegibilidad para sujetos con amiloidosis sistémica:

Los sujetos con amiloidosis sistémica son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

1. Entiende los procedimientos del estudio y puede dar su consentimiento informado firmado
2. Hombre o mujer mayor de 18 años.

3. Tiene un diagnóstico confirmado de AL, ATTR u otra forma de amiloidosis sistémica, según cualquiera de los siguientes:

   1. Una confirmación histológica con una biopsia que contiene depósitos de material congofílico birrefringente verde manzana u otra tinción de amiloide (es decir, tioflavina T o azul alcián sulfatado) con inmunohistoquímica confirmatoria, espectrometría de masas o identificación de una variante genética amiloidogénica;
   2. Cribado genético con presencia de patología relacionada con amiloide; o
   3. Estudio de imágenes específico de amiloide (p. ej., gammagrafía ósea y ecocardiograma/RMC compatibles con amiloide cardiaco ATTR)
4. Los sujetos con amiloidosis sistémica AL deben haber logrado una muy buena respuesta parcial (VGPR) o respuesta completa (RC) hematológica según su evaluación más reciente (p. y puede estar recibiendo daratumumab de mantenimiento.
5. Los sujetos con amiloidosis sistémica ATTR pueden recibir un silenciador TTR (p. ej., inotersen, vutrisiran o patisiran) o un estabilizador (p. ej., tafamadis o diflunisal), pero no ambos.

6. Mujeres en edad fértil (WOCBP):

   1. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
   2. No debe estar amamantando, amamantando o planeando un embarazo durante el período de estudio.
   3. Las mujeres de sexo femenino que no tienen relaciones exclusivamente con personas del mismo sexo deben aceptar permanecer abstinentes (evitación total de las relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la pareja. pareja femenina, durante el período de tratamiento y durante al menos 105 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

7. Mujeres posmenopáusicas:

   a. Las mujeres posmenopáusicas menores de 55 años deben tener un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mUI/mL para confirmar la menopausia.

8. Mujeres en edad fértil (WONCBP) y mujeres participantes con parejas masculinas vasectomizadas:

   a. WONCBP debe aceptar permanecer en abstinencia (evitación total de las relaciones sexuales) o las parejas masculinas de los participantes de WONCBP deben usar un condón para protegerse contra la transferencia de la intervención del estudio a través de fluidos corporales durante el período de tratamiento y durante al menos 105 días después de la última dosis del estudio. intervención.

9. Participantes masculinos:

   1. Los participantes masculinos deben informar a sus parejas sexuales femeninas que son WOCBP de los requisitos anticonceptivos del protocolo y se espera que se adhieran al uso de anticonceptivos con su pareja.
   2. Los participantes masculinos con parejas sexuales femeninas que son WOCBP deben aceptar permanecer abstinentes (evitar por completo las relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como el uso de un condón por parte de la pareja masculina combinado con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la mujer. pareja, durante el período de tratamiento y durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
   3. Los participantes masculinos no deben donar esperma durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
   4. Los participantes masculinos con parejas potencialmente posmenopáusicas menores de 55 años deben usar condones a menos que el nivel de FSH haya confirmado el estado posmenopáusico de su pareja.
   5. Los participantes masculinos en relaciones del mismo sexo o en relaciones con WONCBP deben aceptar permanecer abstinentes (evitar por completo las relaciones sexuales) o usar un condón para evitar la exposición de la pareja a la intervención del estudio a través de la eyaculación/líquido seminal durante el período de tratamiento y durante al menos 165 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los voluntarios sanos quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

  1. El sujeto está mental o legalmente incapacitado, tiene antecedentes de psicosis o tiene problemas emocionales significativos en el momento del estudio según el investigador.
  2. El sujeto tiene antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas significativas según el investigador o antecedentes informados de infección por VIH.
  3. El sujeto tiene antecedentes de asma mal controlada o antecedentes de anafilaxia u otra alergia importante en opinión del investigador.
  4. El sujeto tiene antecedentes de cualquier afección médica en curso que requiera tratamiento con medicamentos recetados en las últimas dos (2) semanas.
  5. El aclaramiento de creatinina/tasa de filtración glomerular (TFGe) estimada del sujeto mediante la ecuación de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) es ≤80 ml/min.
  6. El sujeto tiene anomalías clínicamente significativas en el examen clínico previo al estudio o en las pruebas de seguridad de laboratorio. Se realizarán evaluaciones de seguridad de laboratorio (p. ej., química sérica, hematología, coagulación) en la selección y el día -1 (si la selección es anterior al día -1) para confirmar la elegibilidad. Los laboratorios de seguridad de detección pueden repetirse a discreción del investigador.
  7. Hemoglobina <12 g/dl o seropositividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.
  8. Ha recibido heparina o análogos de heparina (p. ej., enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) dentro de los siete (7) días anteriores al Día 1.
  9. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre, incluidos suplementos alimenticios y medicamentos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), excepto medicamentos anticonceptivos, un multivitamínico diario y/o acetaminofeno/paracetamol según sea necesario (prn) (sin exceder los 2 gramos/día) dentro de los siete (7) días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
  10. Antecedentes de malignidad, excepto carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
  11. Antecedentes de alergia a medicamentos o hipersensibilidad a medicamentos, o intolerancia a las inyecciones intravenosas o subcutáneas.
  12. Cualquier mujer que esté embarazada o amamantando, o cualquier mujer que planee quedar embarazada durante el estudio y los períodos de seguimiento.
  13. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda comprometer la participación en el estudio, presentar un riesgo de seguridad para el sujeto o confundir la interpretación de los resultados del estudio.
  14. Una duración de QT corregida para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (mseg) basada en valores de QTcF promediados de ECG triplicados (obtenidos a intervalos de 1 minuto en la selección).
  15. El sujeto se sometió a una cirugía, experimentó una pérdida significativa de sangre o donó una unidad de sangre en los últimos 30 días.
  16. El sujeto ha donado una unidad de plasma en los últimos siete (7) días.
  17. El sujeto ha participado en otro estudio clínico dentro de las últimas cuatro (4) semanas o dentro de las cinco (5) vidas medias del fármaco del estudio anterior, lo que sea más largo.

• Los sujetos con amiloidosis sistémica se excluyen del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

  1. Está embarazada o amamantando.
  2. Está mental o legalmente incapacitado, tiene problemas emocionales significativos en el momento del estudio o tiene antecedentes de psicosis.
  3. Reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  4. Infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
  5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
  6. Insuficiencia cardíaca no causada predominantemente por amiloide cardíaco.
  7. Cualquier enfermedad grave de las válvulas cardíacas no corregida.
  8. Insuficiencia respiratoria que requiere oxigenoterapia.
  9. Recibe actualmente o ha recibido dentro de los tres (3) meses anteriores a la Selección: melfalán, bortezomib, talidomida, lenalidomida, rituximab o ciclofosfamida.
  10. Ha recibido heparina o análogos de heparina (p. ej., enoxaparina, dalteparina, fondaparinux) dentro de los siete (7) días anteriores a la administración de AT-02.
  11. Neoplasia maligna activa con excepción del carcinoma de células basales tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata de bajo riesgo con puntaje de Gleason inferior a 7 y antígeno prostático específico inferior a 10 mg/mL, cualquier otro cáncer del que el el sujeto ha estado libre de enfermedad por más de 2 años.
  12. Infección no controlada o activa.
  13. Enfermedad autoinmune que requiera tratamiento con tratamiento inmunosupresor/modulador en el último año.
  14. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o dispositivo de asistencia ventricular.
  15. Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido, psiquiátrico grave o cualquier otra condición médica que, en opinión del Investigador, hace que el sujeto no sea apto.
  16. Tiene alguna enfermedad concurrente que, en opinión del Investigador, podría confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional para el sujeto.
  17. La alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) de detección del sujeto es superior a 2,5 veces el límite superior normal (LSN).
  18. El NT-proBNP de detección del sujeto es mayor que igual a 6000 pg/mL.
  19. El aclaramiento de creatinina/TFGe estimado del sujeto mediante la ecuación CKD-EPI es inferior a 30 ml/min.
  20. El sujeto participa actualmente en un estudio clínico de intervención o ha participado en otro estudio clínico en las últimas cuatro (4) semanas o dentro de las cinco (5) vidas medias del fármaco del estudio anterior, lo que sea más largo.