Studie av AT-02 i friska frivilliga och försökspersoner med systemisk amyloidos (AT02-001)

Inklusionskriterier:

Behörighetskriterier för friska volontärer:

Friska frivilliga är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Förstår studieprocedurerna och kan ge undertecknat informerat samtycke
2. Man eller kvinna mellan >18 och <56 år.
3. Vill och kan följa detta protokoll och informerat samtycke och vara tillgänglig under hela studiens varaktighet.
4. Villig att avstå från alkohol och ansträngande fysisk aktivitet (d.v.s. ansträngande eller ovana tyngdlyftning, löpning, cykling, etc.) från 48 timmar före studiebehandlingsadministration fram till utskrivning från den kliniska enheten och före varje poliklinisk besök.
5. Vid god allmän hälsa, fastställt av inga kliniskt signifikanta fynd enligt utredaren från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avledningselektrokardiogram (EKG), kliniska laboratoriefynd och vitala tecken vid screening och fas 1-enhetsincheckning.
6. Har body mass index (BMI) på 18 till 32 kg/m2, inklusive.

7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)

   1. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 24 timmar före start av studieläkemedlet.
   2. Får inte amma, amma eller planera en graviditet under studieperioden.
   3. WOCBP som inte uteslutande är i samkönade relationer måste gå med på att förbli abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag) eller använda adekvata preventivmedel, definierade som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod av kvinnlig partner, under behandlingsperioden och i minst 105 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

8. Postmenopausala kvinnor:

   a) Postmenopausala kvinnor under 55 år måste ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum >40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet

9. Kvinnor i icke-fertil ålder (WONCBP) och kvinnliga deltagare med vasektomiserade manliga partner:

   a) WONCBP måste gå med på att förbli abstinent (helt undvikande av samlag) eller så måste WONCBP-deltagares manliga partner bära kondom för att skydda mot överföring av studieintervention genom kroppsvätskor under behandlingsperioden och i minst 105 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

10. Manliga deltagare:

    1. Manliga deltagare måste informera sina kvinnliga sexpartners som är WOCBP om preventivmedelskraven i protokollet och förväntas följa preventivmedel med sin partner.
    2. Manliga deltagare med kvinnliga sexpartners som är WOCBP måste gå med på att förbli abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag) eller använda adekvata preventivmedel, definierat som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod av kvinnan partner, under behandlingsperioden och i minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.
    3. Manliga deltagare får inte donera spermier under minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.
    4. Manliga deltagare med potentiellt postmenopausala partner som är under 55 år måste använda kondom om inte deras partners postmenopausala status har bekräftats av FSH-nivå.
    5. Manliga deltagare i samkönade relationer eller i relationer med WONCBP måste gå med på att förbli abstinenta (helt undvikande av samlag) eller använda kondom för att förhindra exponering av partnern för att studera intervention genom ejakulat/sädvätska under behandlingsperioden och i minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

Behörighetskriterier för försökspersoner med systemisk amyloidos:

Försökspersoner med systemisk amyloidos är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Förstår studieprocedurerna och kan ge undertecknat informerat samtycke
2. Man eller kvinna över 18 år.

3. Har en bekräftad diagnos av AL, ATTR eller annan form av systemisk amyloidos, baserat på något av följande:

   1. En histologisk bekräftelse med en biopsi innehållande avlagringar av äppelgrönt dubbelbrytande, kongofilt material eller annan amyloidfärgning (d.v.s. tioflavin T eller sulfaterad alcianblått) med bekräftande immunhistokemi, masspektrometri eller identifiering av en amyloidogen genetisk variant;
   2. Genetisk screening med närvaro av amyloidrelaterad patologi; eller
   3. Amyloidspecifik avbildningsstudie (t.ex. benscintigrafi och ekokardiogram/CMR i överensstämmelse med ATTR hjärtamyloid)
4. Patienter med AL systemisk amyloidos måste ha uppnått ett hematologiskt mycket bra partiellt svar (VGPR) eller fullständigt svar (CR) baserat på deras senaste bedömning (t.ex. skillnad i fria lätta kedjor mindre än 40 mg/L) och inom 12 månader efter screening och kan få underhåll av daratumumab.
5. Patienter med ATTR systemisk amyloidos kan få en TTR-ljuddämpare (t.ex. inotersen, vutrisiran eller patisiran) eller en stabilisator (t.ex. tafamadis eller diflunisal), men inte båda.

6. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP):

   1. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 24 timmar före start av studieläkemedlet.
   2. Får inte amma, amma eller planera en graviditet under studieperioden.
   3. WOCBP som inte uteslutande är i samkönade relationer måste gå med på att förbli abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag) eller använda adekvata preventivmedel, definierade som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod av kvinnlig partner, under behandlingsperioden och i minst 105 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

7. Postmenopausala kvinnor:

   a. Postmenopausala kvinnor under 55 år måste ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum >40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet

8. Kvinnor i icke-fertil ålder (WONCBP) och kvinnliga deltagare med vasektomiserade manliga partner:

   a. WONCBP måste gå med på att förbli abstinent (helt undvikande av samlag) eller så måste WONCBP-deltagares manliga partner bära kondom för att skydda mot överföring av studieintervention genom kroppsvätskor under behandlingsperioden och i minst 105 dagar efter den sista dosen av studien intervention.

9. Manliga deltagare:

   1. Manliga deltagare måste informera sina kvinnliga sexpartners som är WOCBP om preventivmedelskraven i protokollet och förväntas följa preventivmedel med sin partner.
   2. Manliga deltagare med kvinnliga sexpartners som är WOCBP måste gå med på att förbli abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag) eller använda adekvata preventivmedel, definierat som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod av kvinnan partner, under behandlingsperioden och i minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.
   3. Manliga deltagare får inte donera spermier under minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.
   4. Manliga deltagare med potentiellt postmenopausala partner som är under 55 år måste använda kondom om inte deras partners postmenopausala status har bekräftats av FSH-nivå.
   5. Manliga deltagare i samkönade relationer eller i relationer med WONCBP måste gå med på att förbli abstinenta (helt undvikande av samlag) eller använda kondom för att förhindra exponering av partnern för att studera intervention genom ejakulat/sädvätska under behandlingsperioden och i minst 165 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

Exklusions kriterier:

• Friska frivilliga exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller:

  1. Försökspersonen är mentalt eller juridiskt oförmögen, har en historia av psykos eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för studien enligt utredaren.
  2. Försökspersonen har en historia eller närvaro av betydande kardiovaskulär, pulmonell, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller neurologisk sjukdom enligt utredaren eller rapporterad historia av HIV-infektion.
  3. Försökspersonen har en historia av dåligt kontrollerad astma eller en historia av anafylaxi eller annan signifikant allergi enligt utredarens uppfattning
  4. Försökspersonen har en historia av något pågående medicinskt tillstånd som kräver behandling med receptbelagd medicin inom de senaste två (2) veckorna.
  5. Försökspersonens uppskattade kreatininclearance/glomerulära filtrationshastighet (eGFR) med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) är ≤80 ml/min.
  6. Försökspersonen har kliniskt signifikanta avvikelser vid klinisk undersökning före studien eller säkerhetstester i laboratoriet. Laboratoriesäkerhetsbedömningar (t.ex. serumkemi, hematologi, koagulation) kommer att utföras vid screening och på dag -1 (om screening är före dag -1) för att bekräfta kvalificering. Screeningsäkerhetslaboratorier kan upprepas efter utredarens gottfinnande.
  7. Hemoglobin <12 gm/dL eller seropositivitet för hepatit B-ytantigen eller hepatit C-antikroppar vid screening.
  8. Har fått heparin eller heparinanaloger (t.ex. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) inom sju (7) dagar före dag 1.
  9. Användning av alla receptbelagda eller receptfria läkemedel inklusive kosttillskott och växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört), med undantag för preventivmedel, ett dagligt multivitamin och/eller vid behov (prn) paracetamol/paracetamol (högst 2 gram/dag) inom sju (7) dagar före administrering av studiebehandling.
  10. Historik av malignitet, förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer eller in situ-karcinom i livmoderhalsen.
  11. Historik med läkemedelsallergi eller läkemedelsöverkänslighet, eller intolerans av IV eller subkutana injektioner.
  12. Varje kvinna som är gravid eller ammar, eller varje kvinna som planerar att bli gravid under studie- och uppföljningsperioderna.
  13. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan äventyra studiedeltagandet, utgöra en säkerhetsrisk för försökspersonen eller kan förvirra tolkningen av studieresultaten.
  14. En QT-varaktighet korrigerad för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >450 millisekund (ms) baserat på genomsnittliga QTcF-värden av tredubbla EKG (erhållna med 1 minuts intervall vid screening).
  15. Försökspersonen har opererats, upplevt betydande blodförlust eller donerat en enhet blod under de senaste 30 dagarna.
  16. Försökspersonen har donerat en plasmaenhet under de senaste sju (7) dagarna.
  17. Försökspersonen har deltagit i en annan klinisk studie inom de senaste fyra (4) veckorna eller inom fem (5) halveringstider av det tidigare studieläkemedlet, beroende på vilket som är längst.

• Försökspersoner med systemisk amyloidos exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller:

  1. Är gravid eller ammar.
  2. Är mentalt eller juridiskt oförmögen, har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för studien eller har en historia av psykos.
  3. Får hemodialys eller peritonealdialys.
  4. Hjärtinfarkt inom 3 månader efter screening.
  5. New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt.
  6. Hjärtsvikt orsakas inte övervägande av hjärtamyloid.
  7. All allvarlig okorrigerad hjärtklaffsjukdom.
  8. Andningsinsufficiens som kräver syrgasbehandling.
  9. Får för närvarande eller har fått inom tre (3) månader före screening: melfalan, bortezomib, talidomid, lenalidomid, rituximab eller cyklofosfamid.
  10. Har fått heparin eller heparinanaloger (t.ex. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) inom sju (7) dagar före administrering av AT-02.
  11. Aktiv malignitet med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer, lågriskprostatacancer med Gleason-poäng mindre än 7 och prostataspecifikt antigen mindre än 10 mg/ml, all annan cancer från vilken försökspersonen har varit sjukdomsfri i mer än och lika med 2 år.
  12. Okontrollerad eller aktiv infektion.
  13. Autoimmun sjukdom som har krävt behandling med immunsuppressiv/modulerande behandling under det senaste året.
  14. Historik av solida organtransplantationer eller ventrikulär hjälpanordning.
  15. Misstänkt eller känt drog- eller alkoholmissbruk, allvarligt psykiatriskt eller något annat medicinskt tillstånd, som enligt Utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt.
  16. Har någon samtidig sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra ytterligare risk för försökspersonen.
  17. Försökspersonens screening av alanintransaminas (ALT) eller aspartattransaminas (AST) är större än 2,5 gånger övre normalgräns (ULN).
  18. Försökspersonens screening NT-proBNP är större än lika med 6000 pg/ml.
  19. Försökspersonens uppskattade screening för kreatininclearance/eGFR med CKD-EPI-ekvationen är mindre än 30 ml/min.
  20. Försökspersonen deltar för närvarande i en interventionell klinisk studie eller har deltagit i en annan klinisk studie inom de senaste fyra (4) veckorna eller inom fem (5) halveringstider av det tidigare studieläkemedlet, beroende på vilket som är längre.