Undersøgelse af AT-02 i raske frivillige og forsøgspersoner med systemisk amyloidose (AT02-001)

Inklusionskriterier:

Kvalifikationskriterier for raske frivillige:

Raske frivillige er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Forstår undersøgelsesprocedurerne og kan give underskrevet informeret samtykke
2. Mand eller kvinde mellem >18 og <56 år.
3. Villig og i stand til at overholde denne protokol og informeret samtykke og være tilgængelig i hele undersøgelsens varighed.
4. Villig til at afholde sig fra alkohol og anstrengende fysisk aktivitet (dvs. anstrengende eller uvant vægtløftning, løb, cykling osv.) fra 48 timer før studiebehandlingsadministration indtil udskrivelse fra den kliniske enhed og forud for hvert ambulant besøg.
5. Ved god generel sundhed, bestemt af ingen klinisk signifikante fund efter investigatorens opfattelse fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), kliniske laboratoriefund og vitale tegn ved screening og fase 1 enheds check-in.
6. Har kropsmasseindeks (BMI) på 18 til 32 kg/m2 inklusive.

7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)

   1. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
   2. Må ikke amme, ammende eller planlægge en graviditet i undersøgelsesperioden.
   3. WOCBP, der ikke udelukkende er i forhold af samme køn, skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge passende præventionsmetoder, defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode af den mandlige partner. kvindelig partner i behandlingsperioden og i mindst 105 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

8. Postmenopausale kvinder:

   a) Postmenopausale kvinder under 55 år skal have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen

9. Kvinder i ikke-fertil alder (WONCBP) og kvindelige deltagere med vasektomiserede mandlige partnere:

   a) WONCBP skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af samleje), eller WONCBP-deltagernes mandlige partnere skal bære kondom for at beskytte mod overførsel af undersøgelsesintervention gennem kropsvæsker under behandlingsperioden og i mindst 105 dage efter den sidste dosis af studieintervention.

10. Mandlige deltagere:

    1. Mandlige deltagere skal informere deres kvindelige seksuelle partnere, som er WOCBP, om præventionskravene i protokollen og forventes at overholde brugen af ​​prævention sammen med deres partner.
    2. Mandlige deltagere med kvindelige seksuelle partnere, som er WOCBP, skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge passende præventionsmetoder, defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode af kvinden partner, i løbet af behandlingsperioden og i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
    3. Mandlige deltagere må ikke donere sæd i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
    4. Mandlige deltagere med potentielt postmenopausale partnere, der er under 55 år, skal bruge kondomer, medmindre deres partners postmenopausale status er blevet bekræftet af FSH-niveau.
    5. Mandlige deltagere i forhold af samme køn eller i forhold til WONCBP skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af samleje) eller bruge kondom for at forhindre, at partneren udsættes for undersøgelsesintervention gennem ejakulat/sædvæske i behandlingsperioden og i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Kvalifikationskriterier for forsøgspersoner med systemisk amyloidose:

Forsøgspersoner med systemisk amyloidose er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Forstår undersøgelsesprocedurerne og kan give underskrevet informeret samtykke
2. Mand eller kvinde over 18 år.

3. Har en bekræftet diagnose af AL, ATTR eller anden form for systemisk amyloidose, baseret på et af følgende:

   1. En histologisk bekræftelse med en biopsi indeholdende aflejringer af æblegrønt dobbeltbrydende, kongofilt materiale eller anden amyloidfarvning (dvs. thioflavin T eller sulfateret alcianblåt) med bekræftende immunhistokemi, massespektrometri eller identifikation af en amyloidogen genetisk variant;
   2. Genetisk screening med tilstedeværelse af amyloid-relateret patologi; eller
   3. Amyloid-specifik billeddannelsesundersøgelse (f.eks. knoglescintigrafi og ekkokardiogram/CMR i overensstemmelse med ATTR hjerteamyloid)
4. Personer med AL systemisk amyloidose skal have opnået en hæmatologisk meget god partiel respons (VGPR) eller fuldstændig respons (CR) baseret på deres seneste vurdering (f.eks. forskel i frie lette kæder mindre end 40 mg/L) og inden for 12 måneder efter screening og modtager muligvis vedligeholdelse daratumumab.
5. Personer med ATTR systemisk amyloidose kan modtage en TTR lyddæmper (f.eks. inotersen, vutrisiran eller patisiran) eller en stabilisator (f.eks. tafamadis eller diflunisal), men ikke begge.

6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP):

   1. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
   2. Må ikke amme, ammende eller planlægge en graviditet i undersøgelsesperioden.
   3. WOCBP, der ikke udelukkende er i forhold af samme køn, skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge passende præventionsmetoder, defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode af den mandlige partner. kvindelig partner i behandlingsperioden og i mindst 105 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

7. Postmenopausale kvinder:

   en. Postmenopausale kvinder under 55 år skal have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen

8. Kvinder i ikke-fertil alder (WONCBP) og kvindelige deltagere med vasektomiserede mandlige partnere:

   en. WONCBP skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af samleje), ellers skal WONCBP-deltagernes mandlige partnere bære kondom for at beskytte mod overførsel af undersøgelsesintervention gennem kropsvæsker under behandlingsperioden og i mindst 105 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen intervention.

9. Mandlige deltagere:

   1. Mandlige deltagere skal informere deres kvindelige seksuelle partnere, som er WOCBP, om præventionskravene i protokollen og forventes at overholde brugen af ​​prævention sammen med deres partner.
   2. Mandlige deltagere med kvindelige seksuelle partnere, som er WOCBP, skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge passende præventionsmetoder, defineret som brug af kondom af den mandlige partner kombineret med brug af en yderst effektiv præventionsmetode af kvinden partner, i løbet af behandlingsperioden og i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
   3. Mandlige deltagere må ikke donere sæd i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
   4. Mandlige deltagere med potentielt postmenopausale partnere, der er under 55 år, skal bruge kondomer, medmindre deres partners postmenopausale status er blevet bekræftet af FSH-niveau.
   5. Mandlige deltagere i forhold af samme køn eller i forhold til WONCBP skal acceptere at forblive afholdende (fuldstændig undgåelse af samleje) eller bruge kondom for at forhindre, at partneren udsættes for undersøgelsesintervention gennem ejakulat/sædvæske i behandlingsperioden og i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

• Raske frivillige er udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

  1. Forsøgspersonen er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig, har en historie med psykose eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for undersøgelsen ifølge Investigator.
  2. Forsøgspersonen har en historie eller tilstedeværelse af signifikant kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller neurologisk sygdom i henhold til investigator eller rapporteret historie om HIV-infektion.
  3. Forsøgspersonen har en historie med dårligt kontrolleret astma eller en historie med anafylaksi eller anden signifikant allergi efter investigators mening
  4. Forsøgspersonen har en historie med enhver igangværende medicinsk tilstand, der kræver behandling med receptpligtig medicin inden for de seneste to (2) uger.
  5. Forsøgspersonens estimerede kreatininclearance/glomerulære filtrationshastighed (eGFR) ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen er ≤80 ml/min.
  6. Forsøgspersonen har klinisk signifikante abnormiteter ved klinisk undersøgelse før undersøgelse eller laboratoriesikkerhedstest. Laboratoriesikkerhedsvurderinger (f.eks. serumkemi, hæmatologi, koagulation) vil blive udført ved screening og på dag -1 (hvis screening er før dag -1) for at bekræfte berettigelse. Screening af sikkerhedslaboratorier kan gentages efter efterforskerens skøn.
  7. Hæmoglobin <12 gm/dL eller seropositivitet for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C antistoffer ved screening.
  8. Har modtaget heparin eller heparinanaloger (f.eks. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) inden for syv (7) dage før dag 1.
  9. Brug af enhver receptpligtig eller håndkøbsmedicin, inklusive kosttilskud og naturlægemidler (f.eks. perikon), undtagen præventionsmedicin, et dagligt multivitamin og/eller efter behov (prn) acetaminophen/paracetamol (ikke over 2 gram/dag) inden for syv (7) dage før administration af studiebehandlingen.
  10. Anamnese med malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom eller in situ karcinom i livmoderhalsen.
  11. Anamnese med lægemiddelallergi eller lægemiddeloverfølsomhed eller intolerance over for IV eller subkutane injektioner.
  12. Enhver kvinde, der er gravid eller ammer, eller enhver kvinde, der planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelses- og opfølgningsperioderne.
  13. Enhver tilstand, der efter investigators mening kan kompromittere undersøgelsesdeltagelsen, udgøre en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen eller kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.
  14. En QT-varighed korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) >450 millisekund (msec) baseret på gennemsnitlige QTcF-værdier af tredobbelte EKG'er (opnået med 1 minuts intervaller ved screening).
  15. Forsøgspersonen har været opereret, oplevet betydeligt blodtab eller doneret en enhed blod inden for de sidste 30 dage.
  16. Forsøgspersonen har doneret en plasmaenhed inden for de sidste syv (7) dage.
  17. Forsøgspersonen har deltaget i et andet klinisk studie inden for de sidste fire (4) uger eller inden for fem (5) halveringstider af det tidligere studielægemiddel, alt efter hvad der er længst.

• Forsøgspersoner med systemisk amyloidose er udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

  1. Er gravid eller ammer.
  2. Er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig, har betydelige følelsesmæssige problemer på studietidspunktet eller har en historie med psykose.
  3. Modtager hæmodialyse eller peritonealdialyse.
  4. Myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter screening.
  5. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.
  6. Hjertesvigt, der ikke overvejende er forårsaget af hjerteamyloid.
  7. Enhver alvorlig ukorrigeret hjerteklapsygdom.
  8. Respiratorisk insufficiens, der kræver iltbehandling.
  9. Modtager i øjeblikket eller har modtaget inden for tre (3) måneder før screening: melphalan, bortezomib, thalidomid, lenalidomid, rituximab eller cyclophosphamid.
  10. Har modtaget heparin eller heparinanaloger (f.eks. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) inden for syv (7) dage før administration af AT-02.
  11. Aktiv malignitet med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft, lavrisiko prostatacancer med Gleason-score mindre end 7 og prostataspecifikt antigen mindre end 10 mg/ml, enhver anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i mere end og lig 2 år.
  12. Ukontrolleret eller aktiv infektion.
  13. Autoimmun sygdom, der kræver behandling med immunsuppressiv/modulerende behandling i det sidste år.
  14. Anamnese med solid organtransplantation eller ventrikulær hjælpeanordning.
  15. Mistanke om eller kendt stof- eller alkoholmisbrug, alvorlig psykiatrisk eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter Efterforskerens opfattelse gør forsøgspersonen uegnet.
  16. Har nogen samtidig sygdom, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen.
  17. Forsøgspersonens screening af alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) er større end 2,5x øvre normalgrænse (ULN).
  18. Individets screening NT-proBNP er større end lig med 6000 pg/ml.
  19. Forsøgspersonens screeningsestimerede kreatininclearance/eGFR ved hjælp af CKD-EPI-ligningen er mindre end 30 ml/min.
  20. Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i en interventionel klinisk undersøgelse eller har deltaget i en anden klinisk undersøgelse inden for de sidste fire (4) uger eller inden for fem (5) halveringstider af det tidligere undersøgelseslægemiddel, alt efter hvad der er længst.