Studie AT-02 u zdravých dobrovolníků a subjektů se systémovou amyloidózou (AT02-001)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria způsobilosti pro zdravé dobrovolníky:

Zdraví dobrovolníci mohou být zahrnuti do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Rozumí postupům studie a může dát podepsaný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku >18 až <56 let.
3. Ochota a schopnost dodržovat tento protokol a informovaný souhlas a být k dispozici po celou dobu trvání studie.
4. Ochota zdržet se alkoholu a namáhavé fyzické aktivity (tj. namáhavé nebo nezvyklé vzpírání, běh, jízda na kole atd.) od 48 hodin před podáním studijní léčby do propuštění z klinické jednotky a před každou ambulantní návštěvou.
5. Celkový dobrý zdravotní stav, určovaný podle názoru zkoušejícího bez klinicky významných nálezů z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu (EKG), klinických laboratorních nálezů a vitálních funkcí při screeningu a při příjezdu jednotky ve fázi 1.
6. Má index tělesné hmotnosti (BMI) 18 až 32 kg/m2 včetně.

7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP)

   1. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
   2. Během období studie nesmí kojit, kojit nebo plánovat těhotenství.
   3. WOCBP, kteří nejsou výlučně ve vztazích stejného pohlaví, musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat adekvátní antikoncepční metody, definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s použitím vysoce účinné metody antikoncepce ze strany partnera. partnerkou během léčebného období a po dobu alespoň 105 dnů po poslední dávce studijní intervence.

8. Ženy po menopauze:

   a) Ženy po menopauze ve věku do 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza

9. Ženy s neplodným potenciálem (WONCBP) a účastnice s mužskými partnery po vazektomii:

   a) WONCBP musí souhlasit se zachováním abstinence (úplné vyhýbání se pohlavnímu styku) nebo mužští partneři účastníků WONCBP musí nosit kondom na ochranu před přenosem studijní intervence tělními tekutinami během léčebného období a po dobu nejméně 105 dnů po poslední dávce studijní intervence.

10. Mužští účastníci:

    1. Muži musí informovat své sexuální partnerky, které jsou WOCBP, o požadavcích protokolu na antikoncepci a očekává se, že budou se svou partnerkou používat antikoncepci.
    2. Mužští účastníci se sexuálními partnerkami, které jsou WOCBP, musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (úplné vyvarování se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat adekvátní antikoncepční metody, definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s použitím vysoce účinné metody antikoncepce ženou. partnera, během léčebného období a po dobu alespoň 165 dnů po poslední dávce studijní intervence.
    3. Mužští účastníci nesmějí darovat sperma alespoň 165 dní po poslední dávce studijního zásahu.
    4. Mužští účastníci s potenciálně postmenopauzálními partnerkami, kteří jsou mladší 55 let, musí používat kondomy, pokud není postmenopauzální stav jejich partnerky potvrzen hladinou FSH.
    5. Mužští účastníci ve vztazích stejného pohlaví nebo ve vztazích s WONCBP musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti (úplné vyvarování se pohlavnímu styku) nebo budou používat kondom, aby zabránili vystavení partnera studijní intervenci prostřednictvím ejakulátu/semenné tekutiny během léčebného období a po dobu nejméně 165 dnů po poslední dávce studijní intervence.

Kritéria způsobilosti pro subjekty se systémovou amyloidózou:

Subjekty se systémovou amyloidózou jsou způsobilé k zařazení do studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria:

1. Rozumí postupům studie a může dát podepsaný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena starší 18 let.

3. Má potvrzenou diagnózu AL, ATTR nebo jiné formy systémové amyloidózy na základě některého z následujících:

   1. Histologické potvrzení s biopsií obsahující depozita jablkově zeleného dvojlomu, kongofilního materiálu nebo jiného amyloidního barvení (tj. thioflavinem T nebo sulfatovanou alciánovou modří) s konfirmační imunohistochemií, hmotnostní spektrometrií nebo identifikací amyloidogenní genetické varianty;
   2. Genetický screening s přítomností patologie související s amyloidem; nebo
   3. Zobrazovací studie specifická pro amyloid (např. kostní scintigrafie a echokardiogram/CMR v souladu s ATTR srdečním amyloidem)
4. Subjekty s AL systémovou amyloidózou musí dosáhnout hematologické velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) nebo kompletní odpovědi (CR) na základě jejich nejnovějšího hodnocení (např. rozdíl ve volných lehkých řetězcích méně než 40 mg/l) a během 12 měsíců od screeningu a může dostávat udržovací daratumumab.
5. Subjekty s ATTR systémovou amyloidózou mohou dostávat TTR tlumič (např. inotersen, vutrisiran nebo patisiran) nebo stabilizátor (např. tafamadis nebo diflunisal), ale ne obojí.

6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP):

   1. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
   2. Během období studie nesmí kojit, kojit nebo plánovat těhotenství.
   3. WOCBP, kteří nejsou výlučně ve vztazích stejného pohlaví, musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat adekvátní antikoncepční metody, definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s použitím vysoce účinné metody antikoncepce ze strany partnera. partnerkou během léčebného období a po dobu alespoň 105 dnů po poslední dávce studijní intervence.

7. Ženy po menopauze:

   A. Postmenopauzální ženy ve věku do 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza

8. Ženy s neplodným potenciálem (WONCBP) a účastnice s mužskými partnery po vazektomii:

   A. WONCBP musí souhlasit se zachováním abstinence (úplné vyhýbání se pohlavnímu styku) nebo mužští partneři účastníků WONCBP musí nosit kondom na ochranu před přenosem studijní intervence tělními tekutinami během léčebného období a po dobu nejméně 105 dnů po poslední dávce studie. zásah.

9. Mužští účastníci:

   1. Muži musí informovat své sexuální partnerky, které jsou WOCBP, o požadavcích protokolu na antikoncepci a očekává se, že budou se svou partnerkou používat antikoncepci.
   2. Mužští účastníci se sexuálními partnerkami, které jsou WOCBP, musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (úplné vyvarování se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat adekvátní antikoncepční metody, definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s použitím vysoce účinné metody antikoncepce ženou. partnera, během léčebného období a po dobu alespoň 165 dnů po poslední dávce studijní intervence.
   3. Mužští účastníci nesmějí darovat sperma alespoň 165 dní po poslední dávce studijního zásahu.
   4. Mužští účastníci s potenciálně postmenopauzálními partnerkami, kteří jsou mladší 55 let, musí používat kondomy, pokud není postmenopauzální stav jejich partnerky potvrzen hladinou FSH.
   5. Mužští účastníci ve vztazích stejného pohlaví nebo ve vztazích s WONCBP musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti (úplné vyvarování se pohlavnímu styku) nebo budou používat kondom, aby zabránili vystavení partnera studijní intervenci prostřednictvím ejakulátu/semenné tekutiny během léčebného období a po dobu nejméně 165 dnů po poslední dávce studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

• Zdraví dobrovolníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

  1. Subjekt je mentálně nebo právně nezpůsobilý, má v anamnéze psychózu nebo má významné emocionální problémy v době studie podle zkoušejícího.
  2. Subjekt má anamnézu nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění podle zkoušejícího nebo hlášenou anamnézu HIV infekce.
  3. Subjekt má v anamnéze špatně kontrolované astma nebo v anamnéze anafylaxe nebo jiné významné alergie podle názoru zkoušejícího
  4. Subjekt měl v anamnéze jakýkoli pokračující zdravotní stav vyžadující léčbu léky na předpis během posledních dvou (2) týdnů.
  5. Odhadovaná clearance kreatininu/rychlost glomerulární filtrace (eGFR) u subjektu pomocí rovnice spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) je ≤80 ml/min.
  6. Subjekt má klinicky významné abnormality při klinickém vyšetření před studií nebo laboratorních testech bezpečnosti. Laboratorní hodnocení bezpečnosti (např. chemie séra, hematologie, koagulace) se provedou při screeningu a v den -1 (pokud je screening před dnem -1), aby se potvrdila způsobilost. Screeningové bezpečnostní laboratoře mohou být opakovány podle uvážení zkoušejícího.
  7. Hemoglobin <12 gm/dl nebo séropozitivita na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C při screeningu.
  8. Dostal heparin nebo analogy heparinu (např. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) během sedmi (7) dnů před 1. dnem.
  9. Užívání jakýchkoli léků na předpis nebo volně prodejných léků včetně potravinových doplňků a bylinných léků (např. třezalka tečkovaná), s výjimkou antikoncepčních léků, denního multivitaminu a/nebo podle potřeby (prn) acetaminofenu/paracetamolu (nepřesahující 2 gramy/den) během sedmi (7) dnů před podáním studijní léčby.
  10. Malignita v anamnéze, kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ karcinomu děložního čípku.
  11. Anamnéza lékové alergie nebo přecitlivělosti na léky nebo intolerance IV nebo subkutánních injekcí.
  12. Jakákoli žena, která je těhotná nebo kojí, nebo každá žena, která plánuje otěhotnět během studie a období sledování.
  13. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může ohrozit účast ve studii, představovat bezpečnostní riziko pro subjekt nebo může zmást interpretaci výsledků studie.
  14. Trvání QT korigované na srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 milisekund (ms) na základě průměrných hodnot QTcF trojitých EKG (získaných v 1minutových intervalech při screeningu).
  15. Subjekt prodělal operaci, zaznamenal významnou ztrátu krve nebo daroval jednotku krve během posledních 30 dnů.
  16. Subjekt daroval jednotku plazmy v posledních sedmi (7) dnech.
  17. Subjekt se účastnil jiné klinické studie během posledních čtyř (4) týdnů nebo během pěti (5) poločasů předchozího studovaného léku, podle toho, co je delší.

• Subjekty se systémovou amyloidózou jsou vyloučeny ze studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

  1. Je těhotná nebo kojí.
  2. Je duševně nebo právně nezpůsobilý, má v době studie značné emocionální problémy nebo má v anamnéze psychózu.
  3. Příjem hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
  4. Infarkt myokardu do 3 měsíců od screeningu.
  5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association.
  6. Srdeční selhání není převážně způsobeno srdečním amyloidem.
  7. Jakékoli závažné nekorigované onemocnění srdeční chlopně.
  8. Respirační nedostatečnost vyžadující kyslíkovou terapii.
  9. V současné době dostává nebo dostával během tří (3) měsíců před screeningem: melfalan, bortezomib, thalidomid, lenalidomid, rituximab nebo cyklofosfamid.
  10. Dostal heparin nebo analogy heparinu (např. enoxaparin, dalteparin, fondaparinux) během sedmi (7) dnů před podáním AT-02.
  11. Aktivní malignita s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, nízkorizikového karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre nižším než 7 a prostatického specifického antigenu nižším než 10 mg/ml, jakékoli jiné rakoviny, z níž subjekt byl bez onemocnění déle než 2 roky.
  12. Nekontrolovaná nebo aktivní infekce.
  13. Autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu imunosupresivní/modulační léčbou v posledním roce.
  14. Anamnéza transplantace pevných orgánů nebo zařízení na podporu komor.
  15. Podezření nebo známé zneužívání drog nebo alkoholu, závažné psychiatrické nebo jiné zdravotní potíže, které podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným.
  16. Má jakékoli souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt.
  17. Screening alanintransaminázy (ALT) nebo aspartáttransaminázy (AST) u subjektu je větší než 2,5x horní hranice normálu (ULN).
  18. Screening NT-proBNP u subjektu je vyšší než 6000 pg/ml.
  19. Screeningem subjektu odhadovaná clearance kreatininu/eGFR pomocí rovnice CKD-EPI je menší než 30 ml/min.
  20. Subjekt se v současné době účastní intervenční klinické studie nebo se účastnil jiné klinické studie během posledních čtyř (4) týdnů nebo během pěti (5) poločasů předchozího studovaného léku, podle toho, co je delší.