Étude portant sur l'association de NP137 avec l'association atezolizumab-bevacizumab en première intention dans le carcinome hépatocellulaire non résécable (Liver-NET1)

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes ≥ 18 ans
2. Confirmé histologiquement (biopsie hépatique dans les 24 semaines précédentes) et carcinome hépatocellulaire non résécable documenté
3. Aucun traitement systémique antérieur pour le CHC avancé.
4. Charge tumorale hépatique < 50 % du foie (selon le jugement de l'investigateur)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sans antécédent de décompensation cirrhotique au cours des 6 derniers mois
6. Traitement antiviral requis chez les patients atteints du virus de l'hépatite B (antigène de l'hépatite B positif)
7. Disposé à subir une biopsie du foie entre C4 et C5
8. Présence d'une tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
10. Espérance de vie ≥ 12 semaines
11. Absence de décompensation hépatique antérieure
12. En cas de cirrhose, la dernière détection des varices oesophagiennes par endoscopie oesogastroduodénale doit être réalisée dans les 6 derniers mois avant l'inclusion.

13. Fonction hématologique adéquate avant la première dose de NP137, définie comme :

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/µL
    2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 4 semaines précédant la première dose prévue de NP137
    3. Numération plaquettaire > 50 000/µL sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première dose prévue de NP137

14. Fonction rénale adéquate avant la première dose, définie comme

    1. Créatinine sérique < 1,5 LSN
    2. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/m2 (selon l'équation de Cockroft-Gault de l'urine de 24 heures) si la créatinine ≥ 1,5 X LSN
15. Fonction hépatique adéquate avant la première dose, définie comme AST/ALT ≤ 5 X LSN
16. Les patientes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et à l'inclusion, et être disposées à utiliser une contraception très efficace**. Il faut conseiller à la patiente de continuer la contraception pendant au moins 6 mois après la fin du dosage. Les femmes dont les menstruations ont cessé depuis plus de 24 mois, ou les femmes de tout âge qui ont subi une hystérectomie ou dont les deux ovaires ont été enlevés seront considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.
17. Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable, à en juger par l'investigateur et le promoteur et/ou à s'abstenir de donner du sperme à partir du moment du dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la fin de l'administration de la dose.
18. Se prête à la tomodensitométrie (TDM) avec 3 ou 4 phases du foie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) de l'abdomen et du bassin, et TDM du thorax, ou IRM du corps entier, pour les mesures initiales de la taille de la tumeur et le suivi ultérieur.
19. Absence d'autres anomalies cliniquement pertinentes pour les résultats des tests de laboratoire de dépistage, à en juger par l'investigateur et le promoteur.
20. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
21. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
22. Patients couverts par le système d'assurance maladie

Critère d'exclusion:

1. Tout antécédent connu d'encéphalopathie
2. Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement
3. Varices oesophagiennes connues avec antécédents récents de saignement (au cours des 6 derniers mois)
4. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
5. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
6. Traitement chronique avec des agents immunosuppresseurs (comme les stéroïdes) ≤ 6 semaines avant la première dose de traitement prévue.
7. Interventions chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante ≤ 4 semaines avant la première dose de traitement ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'essai, interventions chirurgicales mineures ≤ 1 semaine de la première dose prévue
8. Traitement local du foie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
9. Toute condition cardiovasculaire cliniquement significative jugée par l'investigateur
10. Affection rénale sévère ou incontrôlée
11. Hépatite B chronique non traitée
12. Co-infection du VHB et du VHC
13. Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les 14 jours suivant la visite de référence/jour 1
14. Contre-indication à la biopsie hépatique complémentaire prévue entre C4 et C5
15. Contre-indication à la perfusion de produit de contraste iodé
16. Alcool actuel connu (> 20g/Jour chez les femmes et > 30g/Jour chez les hommes) ou toxicomanie
17. Antécédents de maladie leptoméningée
18. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience
19. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
20. Tuberculose active connue
21. Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des malignités avec un risque négligeable de métastases ou de décès
22. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans au moins 6 mois après la dernière dose de traitement
23. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
24. Douleur liée à la tumeur non contrôlée
25. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique
26. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques
27. Hypertension artérielle mal contrôlée
28. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
29. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante
30. Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale, y compris maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine
31. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
32. Maladie métastatique qui implique les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs, ou des masses tumorales médiastinales situées au centre
33. Maladie d'organe ou systémique connue cliniquement significative ou potentiellement mortelle telle que, de l'avis de l'investigateur, l'importance de la maladie compromettra la participation du patient à l'essai
34. Intolérance ou hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des composants du médicament à l'étude
35. Sujet en période d'exclusion pour une autre étude,
36. Sujet injoignable en cas d'urgence
37. Les personnes visées aux articles L1121-5 à L1121-8 du code de la santé publique (cela correspond à toutes les personnes protégées : femmes enceintes ou parturientes, mères allaitantes, personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes faisant l'objet d'une mesure de protection).